Section 20 Biologie moléculaire et structurale, biochimie

VII. Biologie des systèmes et biologie synthétique

La biologie des systèmes a pour objectif d'intégrer les différents niveaux de description du vivant (de la molécule à la cellule et à l'organisme) afin de mieux en comprendre son fonctionnement et dont la description théorique deviendrait alors possible. Elle se concentre sur les interactions complexes existant dans les systèmes biologiques et offre une perspective plus globale (ou moins réductionniste) que les approches classiques de la recherche biologique et biomédicale. Émergeant dans les sciences de la vie avec le nouveau millénaire, ce concept a depuis été largement utilisé dans une variété de contextes (signalisation intracellulaire, voies métaboliques, interactions ADN-protéines et ARN-protéines, etc.). Dans tous les cas, les données actuelles ont été acquises essentiellement par des méthodes permettant un criblage à haut débit. Les interactions mises en évidence sont généralement binaires et statiques, et un bon nombre d'entre elles restent à valider in vivo. Dans l'avenir, il faudra établir la hiérarchie des interactions cataloguées et leur interdépendance. Celle-ci dépend de plusieurs facteurs : l'affinité entre les partenaires, leur localisation (espace), la séquence des événements qui conduit à leur interaction (temps), l'état physiologique de la cellule (présence ou non d'autres acteurs moléculaires à un instant donné) et la synergie/compétition entre différents partenaires. Il faudra aussi combiner les résultats avec les données régulièrement obtenues par les autres domaines de la biologie intégrative (génome, transcriptome, protéome, glycome, métabolome). De tels développements n'iront pas sans la mise en œuvre d'outils informatiques et mathématiques spécialement dédiés et adaptés.

S'il reste du chemin à parcourir avant de décrire d'un point de vue qualitatif et quantitatif l'organisation d'une cellule et de fournir un modèle rendant compte globalement de son fonctionnement et permettant la modélisation de la dysrégulation d'éléments spécifiques rencontrée dans des pathologies, il n'en demeure pas moins que d'ores et déjà apparaissent d'intéressantes applications à l'interactome. Par exemple, la fusion d'un interactome viral à l'interactome humain a permis de simuler une infection virale ; la comparaison des réseaux d'interactions dans six maladies neurodégénératives a mis en évidence des protéines-clés communes. En étendant l'interactome à l'étude des interactions inter-cellulaires, il est possible d'imaginer d'autres applications en médecine (développement, renouvellement et régénération des tissus) et en microbiologie (réseau qui s'établit dans un biofilm ou dans un consortium de micro-organismes dans un biotope reconstitué). Enfin, la synthèse de modulateurs de réponses conçus à partir de réseaux d'interactions devrait constituer des outils permettant de mieux comprendre, voire de maîtriser, la réponse cellulaire globale.

L'analyse du métabolome permet maintenant d'accéder à l'ensemble des petites molécules (métabolites, coenzymes, cofacteurs, etc.) produit par un système biologique reflétant les capacités du métabolisme cellulaire. Il sera néanmoins indispensable d'y inclure un paramétrage de la localisation sub-cellulaire des enzymes impliquées, ce qui n'est en général pas fait actuellement, bien que les voies métaboliques puissent être partiellement redondantes entre organites de la même cellule. Combinées aux analyses bio-informatique des génomes séquencés, ces approches devraient conduire à la caractérisation de nouvelles fonctions/voies métaboliques et à l'identification des gènes cibles, qui pourront avoir un intérêt fondamental, biomédical ou biotechnologique.

La biologie synthétique ne peut être dissociée de la biologie des systèmes. Cette discipline qui s'impose au niveau européen et mondial comme une approche majeure associant sciences dures et sciences humaines et sociales devrait porter ses fruits dans les domaines de la bioéconomie : environnement, énergie, nutrition, santé. Elle s'est matérialisée avec la parution de l'article de Graig Venter sur une bactérie synthétique sur la base du génome de Mycoplasma.

Il convient toutefois de reconnaître qu'en dépit de quelques projets fortement soutenus par le PIA (TWB, BIOCAR et SYNTHACS) peu de laboratoires de recherche fondamentale s'attachent à relever ce défi. Pourtant les compétences, tant au niveau moléculaire que métabolique et génomique, sont présentes dans les laboratoires. La biologie synthétique, à tort, n'est pas perçue comme un réel axe scientifique pouvant répondre à des questionnements fondamentaux, comme les stratégies mises en place par l'évolution pour optimiser la stabilité des protéines, les éléments constitutifs nécessaires à la vie d'une cellule ou encore les aspects thermodynamiques de la régulation des voies métaboliques, mais comme un outil de recherche et développement. Il convient donc de prendre conscience de cet état de fait et de promouvoir des interactions fortes entre enzymologistes, biochimistes, chimistes, généticiens, écologues et SHS si l'on ne veut pas que la France s'exclue d'elle-même d'un des enjeux majeurs de la recherche en biologie du xxie siècle.

Ainsi, alors que les objectifs de la biologie synthétique apparaissent souvent lointains, ils sont à portée de main dans le domaine de la virologie. Il a déjà été démontré qu'une approche totalement synthétique permet de gagner un temps précieux dans la production de vaccins antigrippaux. D'une façon plus générale, la taille réduite des génomes des virus à ARN permet d'envisager l'utilisation des outils de la biologie synthétique pour produire de manière rationnelle des virus aux propriétés modifiées, par exemple pour la production de vaccins vivants atténués. L'établissement des réseaux de régulation impliquant l'ARN et l'analyse quantitative des propriétés particulières de ces réseaux sera aussi un atout pour le développement de la biologie synthétique.