Section 24 Physiologie, vieillissement, tumorigenèse

V. Modèles, Approches, Outils

La compréhension des mécanismes du vivant repose sur l'utilisation de modèles allant de l'organisme à la cellule et a vu notamment naître ces dernières années des travaux de modélisation informatique. Elle s'appuie sur le développement de nouvelles approches et outils.

Les analyses « omiques » (génomiques, protéomiques, métabolomiques...) ont permis de générer des données à large échelle. Cette approche sans a priori, nécessite des outils permettant de traiter les informations, d'agréger les données afin de générer un modèle. Ces modèles informatiques servent aussi de support pour simuler in silico ou tester lors d'expérimentation, en particulier chez l'animal, des hypothèses et ainsi valider des processus ou des cibles. Les modèles informatiques et mathématiques offrent un avantage sur les modèles expérimentaux traditionnels dans leur capacité à tester une multitude de paramètres efficacement. Néanmoins ces modèles sont intrinsèquement limités dans leurs capacités à prévoir les processus biologiques.

Les modèles in vitro permettent d'étudier un système biologique tout en conservant un haut niveau de contrôle sur les paramètres expérimentaux. Le modèle cellule individuelle ou à une échelle plus intégrée les travaux sur des organes isolés ont prévalus et sont encore largement utilisés pour décortiquer des mécanismes et voies de signalisation. Les cellules faisant partie d'un organisme pluricellulaire, des méthodes permettant d'étudier le comportement d'un groupe de cellules en culture 2 ou 3D, des systèmes de co-cultures ou de « mini-organes » à partir de cellules souches ont été développées afin de prendre en compte le rôle de l'environnement. Il en est de même pour le contrôle des forces et tensions mécaniques auxquelles sont soumises les cellules, ou bien encore des différences de pression en oxygène.

La biologie intégrative, en utilisant des modèles in vivo permet de replacer les mécanismes identifiés in vitro dans leur contexte physiologique. Parmi les modèles animaux, il existe des modèles dits naturels – c'est-à-dire spontanés – de pathologie. Les mécanismes physiopathologiques peuvent également être appréhendés dans des organismes animaux « normaux » soumis à différentes interventions (chirurgicales, nutritionnelles etc.). Combiné à l'invalidation génique et/ou à la transgénèse générale ou ciblée chez des espèces modèles mammifères ou plus simples (C. Elegans, drosophile, poisson zèbre), ce type d'approche permet de déterminer l'implication d'une protéine dans l'ontogenèse des processus physiologiques ou pathologiques. On notera que l'introduction d'un gène humain muté ou son inactivation chez un animal de laboratoire constitue une approche plus directe que l'identification de phénotypes naturels. Les limites de chaque modèle nécessitent la combinaison de plusieurs d'entre eux afin de mieux appréhender le mécanisme général.

L'apport de technologies toujours plus performantes a permis des avancées majeures des connaissances dans les domaines de la section. L'imagerie en 3D de plus en plus résolutive, voire en 4D pour l'étude dynamique des réseaux cellulaires, l'optogénétique, l'électrophysiologie multi-électrode, ou encore la mesure de la sécrétion hormonale au travers de multi-électrodes permettent d'appréhender les grandes fonctions physiologiques dans des systèmes intégrés. Les approches d'imagerie fonctionnelle : imagerie du petit animal (IRM, doppler, scanner, etc.) ou application des systèmes de microscopie biphotonique, de bioluminescence ou intravitale, permettent d'accéder au comportement de molécules ou de cellules (tumeurs) dans l'organe ou l'animal.

– Tenir compte du micro-environnement dans les modèles in vitro.

– Développer des nouveaux systèmes de culture en 3D et de cultures mixtes.

– Favoriser les allers/retours entre modèles in silico et modèles biologiques afin d'implémenter la modélisation in silico et d'affiner la compréhension des mécanismes biologiques.