Section 27 Relations hôte-pathogène, immunologie, inflammation

V. Immunité et désordres immunitaires

Le système immunitaire est composé de différents lignages cellulaires, chacun pourvu de fonctions spécifiques, qui coopèrent pour défendre l'organisme contre les agents pathogènes. Faisant écho à la complexité de ce système, les désordres immunitaires sont de nature, de fréquence et de sévérité très variées. Néanmoins, ils ont un impact majeur en santé public et, selon les rapports de l'OMS, des pathologies comme l'asthme ou l'allergie touchent un nombre croissant de personnes. Depuis plus de 50 ans, les données recueillies chez les malades ont souvent permis d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies et, en même temps, de mieux comprendre la mise en place et le fonctionnement du système immunitaire. Inversement, les progrès dans le domaine de l'immunologie fondamentale ont contribué à de nombreuses avancées thérapeutiques. Ce dialogue entre les aspects fondamentaux et physiopathologiques de l'immunité est toujours d'actualité et il nous semble important de soutenir simultanément les recherches consacrées aux deux versants de la discipline.

A. Contrôle de la réponse immunitaire et maladies auto-immunes

L'efficacité de la réponse immunitaire repose, d'une part, sur sa capacité à répondre à un large spectre de pathogènes et, d'autre part, à respecter le « soi » afin d'éviter l'émergence de maladies auto-immunes. Dès les années 1950, l'Australien Frank Mac Burnet proposait l'existence d'un mécanisme de sélection qui éliminerait les clones auto-réactifs et qui sélectionnerait les lymphocytes immunocompétents. Depuis, les bases moléculaires et génétiques de cette tolérance « centrale » ont été précisées et, chez l'Homme, la mutation du gène AIRE est associée à un défaut de sélection dans les patients APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy). Plus récemment, d'autres processus de régulation, agissant en périphérie, ont été identifiés. Les avancées les plus marquantes ont été apportées par la découverte de sous-populations cellulaires (Treg, Breg, Th1, Th2, TFH, Th17, etc.), qui régulent la fonction des lymphocytes effecteurs et dont l'altération contribue à l'émergence de désordres immunitaires. Schématiquement, les cellules Th1, dont le développement est induit par l'interleukine-12 (IL-12), produisent de l'interféron gamma et contribuent à l'élimination des pathogènes intracellulaires et des virus. Un déséquilibre Th1 est souvent associé des maladies auto-immunes comme l'arthrite ou le diabète. Inversement, l'IL-4 favorise la différenciation des cellules Th2, qui participent à la réponse aux helminthes et dont l'activité excessive est associée à l'asthme, à l'allergie ou au lupus. Enfin, l'action combinée de l'IL-2 et du TGF-beta permet le développement des cellules Treg qui inhibent la réaction immune. Ces cellules sont absentes (IPEX) ou en nombre réduit dans certaines maladies immunitaires et des cancers. Si de nombreux aspects de la biologie de ces sous-populations cellulaires sont aujourd'hui connus, d'autres restent encore largement inexplorés et représentent des axes de recherche importants.

L'identification des réseaux cellulaires, protéiques et métaboliques qui contrôlent la différenciation et l'activité des lymphocytes régulateurs (Treg et Breg) et des sous-populations auxiliaires (Th) constitue un défi majeur. Y répondre nécessite le développement de nouveaux modèles biologiques mais aussi informatiques et mathématiques permettant de donner une vision globale et intégrée du rôle de chaque lignée au sein des organes où s'engage la réaction immunitaire. Étendues aux pathologies auto-immunes ces approches apporteront des éléments nouveaux sur la nature des déséquilibres à l'origine des maladies et procureront une base solide pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les études épidémiologiques réalisées au cours des 20 dernières années ont clairement mis en évidence le caractère familial fréquent des désordres immunitaires. Les approches génétiques, qui ont permis d'élucider les bases moléculaires des certains déficits immunitaires monogéniques comme les syndromes de Bruton, d'Omenn ou HIGMs, doivent maintenant être adaptées à l'analyse des maladies auto-immunes, plus complexes, souvent polygéniques et multifactorielles. Des données nouvelles sur les gènes qui régulent la réponse immune aideront à améliorer la prévention et le diagnostic des malades. Enfin, des pathologies comme le diabète, la sclérose en plaque ou l'asthme sont associées à des facteurs environnementaux et, en particulier, à la composition du microbiote des patients. Les mécanismes par lesquels la flore intestinale affecte la réponse immunitaire restent quasiment inconnus et leur identification constitue probablement un des plus grands défis pour les immunologistes. Là encore, les progrès viendront de l'utilisation de stratégies à haut débit, permettant d'analyser le microbiote dans son ensemble, mais également du développement de modèles biologiques capables d'évaluer le rôle des éléments microbiotiques sur le système immunitaire. Les implications de ces travaux pourraient dépasser le cadre des désordres immunitaires et concerner également des pathologies psychiatriques et des cancers.

B. Génétique et désordres immunitaires

Depuis plus 20 ans, l'élucidation des bases génétiques des patients souffrant d'immunodéficiences primaires (d'origine génétique) a permis la découverte de mécanismes et de facteurs essentiels de la réponse immunitaire et du développement du système immunitaire. Les immunodéficiences primaires sont des maladies rares mais leur nombre est important puisque actuellement plus de 200 causes génétiques ont été identifiées pour ces maladies. Ces modèles « in natura » sont très informatifs pour comprendre le fonctionnement du système immunitaire chez l'Homme et ses interactions avec l'environnement. Récemment, le développement et l'usage des nouvelles techniques d'analyse du génome et sa régulation (séquençages exome, génome entier, transcriptome) ont permis des progrès importants et rapides dans la compréhension des bases génétiques de ces maladies, mais ils ont aussi révélé sa complexité dans un nombre croissant de pathologies. Ces nouveaux outils produisent des quantités massives de données (« big data ») qui nécessitent de nouvelles compétences professionnelles pour leur traitement et leur analyse (plateformes bioinformatiques et bioinformaticiens). Néanmoins, les approches « classiques » à partir de modèles cellulaires et animaux sont et resteront essentielles pour élucider la fonction des variants/défauts génétiques identifiés et les mécanismes physiopathologiques qui leur sont associés. Il faut aussi souligner qu'actuellement les cohortes de patients étudiées (avec un phénotype homogène) sont devenues très petites, constituées seulement de quelques individus, rendant difficile la validation des variations génétiques trouvées chez ces patients. Dans ce contexte, les approches « classiques » sont d'autant plus nécessaires et complémentaires aux approches génétiques pour comprendre la signification de ces variations. Le développement très récent d'une nouvelle classe d'outils d'ingénierie des génomes utilisant les nuclesases CRISPR/Cas9 qui permettent l'obtention rapide de « knock-out » cellulaires, va rendre ces approches plus facils à mettre en place. L'étude des immunodéficiences primaires a permis non seulement des progrès importants en immunologie fondamentale mais elle a participé et contribué de façon essentielle à de nombreuses avancées diagnostiques et thérapeutiques (incluant les thérapies cellulaires et génétiques). Il est aussi évident que les travaux sur les immunodéficiences primaires ont joué un rôle d'exemple pour aborder les bases génétiques d'autres désordres immunitaires qui n'étaient pas ou ne sont pas considérés comme des immunodéficiences. De nombreuses études indiquent l'importance des facteurs génétiques dans le déclenchement de pathologies telle que l'asthme, les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies auto-immunes. Ces facteurs sont mal connus pour le moment mais les nouvelles techniques d'analyse du génome vont permettre dans un avenir proche une meilleure compréhension du rôle de ces facteurs dans ces désordres immunitaires.

C. Hémopathies et développement du système immunitaire

La mise en place du système immunitaire est un processus complexe qui permet à un nombre limité de cellules souches hématopoïétiques de produire l'ensemble des cellules effectrices impliquées dans la réponse immune. Les altérations qui surviennent au cours de la différenciation des cellules peuvent bouleverser de nombreux aspects de leur biologie et contribuer à l'émergence de déficits immunitaires ou d'hémopathies malignes. Avec plus de 20000 nouveaux cas par an, les hémopathies lymphoïdes représentent une part importante de ces maladies et leur nombre tend à augmenter avec le vieillissement de la population. Au cours des 30 dernières années, grâce à la cytogénétique moléculaire, certaines lésions génétiques récurrentes associées à la leucémogénèse ont été identifiées. D'une façon intéressante, les altérations affectent souvent des gènes impliqués dans le contrôle de la mise en place du système immunitaire. Par exemple, les mutations du facteur de transcription Ikaros sont fréquentes dans les leucémies aiguës lymphoblastiques, celles de BCL6 sont retrouvées dans les lymphomes B et des translocations chromosomiques dérégulent MAF dans le myélome multiple. En utilisant des stratégies génétiques chez la souris, les chercheurs ont validé les fonctions oncogéniques des gènes mutés et généré des modèles précieux de ces pathologies humaines. Plus récemment, le séquençage nouvelle génération a apporté un éclairage nouveau sur la génétique des hémopathies malignes en donnant accès à l'ensemble des altérations présentes dans les cellules tumorales. Ces approches génomiques ont généré une quantité énorme de données dont le traitement nécessitera de lever les verrous suivants.

Premièrement, parmi les nombreuses mutations présentes dans les cellules tumorales, il faut trier les altérations essentielles « drivers » des altérations accessoires « passagers ». Cette hiérarchisation des fonctions oncogéniques demandera l'analyse de très grandes cohortes de patients et la mise au point de tests biologiques in vivo. Deuxièmement, pour comprendre l'évolution des maladies, il est indispensable de définir les coopérations fonctionnelles des différentes mutations et, troisièmement, de caractériser les grandes voies (pathways) altérées par ces lésions génétiques. Enfin, il est nécessaire de préciser le rôle de l'environnement dans le développement des différentes pathologies.

L'étude des mécanismes responsables de la progression des hémopathies lymphoïdes permettra, d'une part, de développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces et, d'autre part, d'identifier de nouveaux processus contrôlant la mise en place du système immunitaire.