Section 28 Pharmacologie, bioingéniérie, imagerie, biotechnologie

V. Biomarqueurs et médecine personnalisée

A. Les biomarqueurs

La notion de biomarqueurs, n'est pas récente. On peut citer, comme biomarqueurs utilisés de longue date, la glycémie dans le diabète, et l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) ou l'antigène prostatique spécifique (PSA) pour certains cancers. Mais c'est avec le développement de la biologie moléculaire (l'avènement des « omiques », le séquençage massif du génome et des données d'expression par NGS – next generation sequencing – ou RNA sequencing) et des techniques d'analyse et de prélèvements, ainsi qu'avec les progrès considérables des analyses bioinformatiques et biostatistiques, qu'est apparue depuis une dizaine d'années une accélération de la recherche dans ce domaine.

Les biomarqueurs (ou marqueurs biologiques) sont définis comme des caractéristiques quantitatives de phénomènes anatomiques, biologiques, métaboliques ou fonctionnels. Pour être des indicateurs fiables de processus biologiques pathologiques ou de réponse à un traitement, ils doivent être mesurés et évalués de façon objective. Selon leur fonction, ils permettent d'évaluer un risque de développer une pathologie (biomarqueur de risque), de prédire ou suivre l'évolution d'une pathologie (biomarqueur pronostique), d'établir un diagnostic précis (biomarqueur diagnostique) ou de prédire la réponse thérapeutique (biomarqueur prédictif). Les biomarqueurs associés aux tests diagnostiques dits « compagnons » sont utilisés comme outils d'orientation thérapeutique.

Les biomarqueurs sont associés à la majorité des domaines thérapeutiques (oncologie, cardiovasculaire, infectiologie, immunologie, neurologie...). Les méthodes d'identification de nouveaux marqueurs peuvent s'appuyer sur :

– une approche basée sur les connaissances scientifiques et médicales d'une pathologie, permettant d'associer le marqueur candidat à un état clinique,

– une approche guidée par les données plus complexes et plus lourdes : analyse des « omics » (transcriptome, protéome, métabolome) afin d'établir des différences entre état sain et pathologique.

Identifier le biomarqueur adéquat qui permettra aux cliniciens de comprendre et de suivre le plus précocement possible et avec précision l'évolution de la maladie, ou bien sa réponse à un traitement, est l'un des principaux enjeux de la recherche pharmaceutique actuelle. La découverte et la validation de nouveaux biomarqueurs sont étroitement liées au développement de la médecine personnalisée, et va, sans nul doute, constituer la base de la médecine du xxie siècle. L'industrie des biomarqueurs se développe rapidement, car de nombreux acteurs (chercheurs, investisseurs, industriels) mesurent dorénavant l'importance économique et médicale de cette discipline.

B. La médecine personnalisée

La médecine personnalisée est un concept développé aux États-Unis il y a une vingtaine d'années, qui est basé sur des observations cliniques, à savoir que des patients souffrant d'une même pathologie pouvaient réagir différemment à un même médicament et que, chez un patient donné, certains traitements fonctionnaient et d'autres pas. Le but de la médecine personnalisée est d'utiliser les caractéristiques génotypiques, protéomiques et environnementales d'un patient pour prévenir, diagnostiquer ou sélectionner son traitement. Il ne s'agit pas de créer un médicament différent pour chaque patient, mais plutôt d'adapter le traitement en fonction des caractéristiques de la pathologie et de l'individu.

On distingue plusieurs modalités de médecine personnalisée.

La médecine stratifiée est basée sur l'identification de sous-groupes de personnes possédant des susceptibilités physiologiques communes à certaines maladies ou à certains traitements. Elle permet d'anticiper le bénéfice d'un traitement en termes d'efficacité et d'effets secondaires, et nécessite le développement de tests diagnostiques dits « compagnons » permettant de distinguer les groupes de patients et d'améliorer la pertinence de ces thérapies. L'Herceptine, anticorps monoclonal anti-HER2, est le premier médicament issu de la médecine stratifiée à avoir été autorisé. Il a pu être développé grâce au test compagnon « HER2 » qui permet de définir le groupe de patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant le récepteur HER2, et pouvant donc bénéficier de cette thérapie ciblée. L'Herceptine est l'un des médicaments les plus vendus aujourd'hui (pour un total de plus de 5 milliards de dollars). À l'avenir, ce type de produit deviendra courant, de façon à maximiser l'efficacité des traitements et conduire à une meilleure prise en charge de la maladie, tout en contribuant à maîtriser les coûts de santé. Les domaines de la thérapie et du diagnostic deviennent donc de plus en plus indissociables, d'où le terme « théranostique » récemment apparu.

La médecine « individuelle » fait appel à des stratégies de recherche décrites dans les chapitres précédents : vaccinations antitumorales visant à éduquer le système immunitaire du patient vers la destruction des cellules tumorales, la thérapie génique (ADN ou ARN), l'ingénierie tissulaire.

Le profilage prédictif vise à prédire le risque pour une personne de développer une pathologie, grâce à la démocratisation du séquençage du génome. Cet aspect de la médecine personnalisée est particulièrement important, car orienté vers la prévention plutôt que vers le traitement. Cette approche prédictive pose cependant des questionnements éthiques absolument cruciaux, sur lesquelles il est urgent d'avancer.

Médecine personnalisée en cancérologie et immunothérapie adoptive

La cancérologie est un exemple classique d'application réussie de la médecine personnalisée, caractérisée par des avancées marquantes à la fois au niveau du diagnostic, du pronostic, de la prédiction d'efficacité d'un traitement (thérapie ciblée), ou du suivi des récidives des patients.

Une des réussites récentes les plus éclatantes, promue à de larges applications, est l'immunothérapie adoptive. Dans cette stratégie de thérapie personnalisée, des lymphocytes T CD8 cytotoxiques du patient sont prélevés, et modifiés génétiquement pour exprimer de façon stable à leur surface un récepteur chimérique comportant un « ScFv » (fragment variable simple chaîne d'une IgG) qui reconnaît un marqueur protéique spécifique des cellules tumorales. Ce récepteur chimérique est appelé « CAR » (chimeric antigen receptor). Après amplification in vitro, les lymphocytes T réinjectés ciblent et détruisent sélectivement les cellules tumorales.

Il s'agit donc d'un superbe exemple de thérapie personnalisée (puisqu'elle utilise les propres cellules du patient), qui utilise les outils de la bioingéniérie et de l'immunologie (pour la conception des CAR et l'identification des biomarqueurs), ainsi que ceux de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire. Des résultats enthousiasmants ont été obtenus depuis 2012 sur des patients atteints de leucémies aiguës et chroniques résistantes à tous les autres traitements existants. Ils ont suscité l'intérêt immédiat des grands laboratoires pharmaceutiques.

C. Atouts et verrous du champ des biomarqueurs et thérapies personnalisées

Les progrès de la médecine personnalisée et du développement des biomarqueurs vont se poursuivre. La médecine personnalisée est un concept qui, progressivement, devient l'un des plus grands enjeux de la médecine de demain, et est l'une des voies les plus prometteuses en cancérologie.

Les atouts nationaux sont l'existence de plateformes performantes (génomique, transcriptomique, immunomonitoring, analyse intégrative), de nombreux laboratoires adossés à des structures hospitalo-universitaires, de l'accès aux cohortes et/ou des biobanques.

Les enjeux portent sur :

– le développement de technologies sensibles, quantitatives capables d'analyser simultanément de nombreux échantillons,

– l'exploitation des nombreuses données générées par les approches « haut débit » et « omiques »,

– les approches innovantes de standardisation et de validation clinique qui reste un processus long et coûteux,

– la gestion et le stockage des données, et les problèmes éthiques (données génétiques par exemple).

Les biomarqueurs sont intégrés dans toutes les étapes de la chaîne de recherche et de développement de l'industrie pharmaceutique. Ils permettront non seulement d'offrir aux patients des thérapeutiques ciblées et à la carte, mais seront également utilisés largement pour le dépistage, la prévention, et toutes les informations prédictives visant à toujours mieux soigner les patients. Remarquons qu'en dépit de l'intérêt croissant, peu de biomarqueurs sont commercialisés, et que leur utilisation soulève des questions importantes, en particulier éthiques.

Il faudra veiller :

– à favoriser l'émergence/la valorisation de projets innovants autour des biomarqueurs depuis les étapes les plus fondamentales aux plus appliquées, en facilitant les coopérations inter/multidisciplinaires et entre les différents acteurs (hospitaliers, chercheurs, ingénieurs, etc.),

– à accélérer la structuration des centres de ressources biologiques et à améliorer leur accès à l'ensemble des acteurs des biomarqueurs,

– enfin, à faciliter l'exploitation des résultats et les coopérations entre secteurs académique et privé pour les démarches de transfert et d'innovation.