Section 24 Physiologie, vieillissement, tumorigenèse

IV. Homéostasie ionique

L'expression et la fonction des canaux ioniques ne sont plus uniquement explorées dans les types cellulaires excitables tels que les cellules musculaires ou neuronales, ou polarisés, comme dans les épithélia mais aussi dans des cellules jusqu'à présent moins considérées, comme les fibroblastes, les astrocytes ou les adipocytes. Un intérêt croissant est aussi constaté pour leurs rôles au cours du vieillissement ou dans les processus de tumorigenèse. En effet, l'expression des canaux ioniques évolue constamment au cours de la vie d'un organisme (du développement au vieillissement), dans les processus physiologiques comme physiopathologiques.

A. Accélérer le temps

Dans tous les thèmes de recherche, l'émergence de nouveaux modèles d'étude comme C. elegans, la larve de drosophile ou le poisson zèbre, permet d'accélérer les études in toto et in vivo. Certains de ces modèles comme le poisson zèbre ouvrent des champs d'investigation inabordables chez le mammifère comme la régénération cardiaque. Ces études mettent en relation, lors d'amputation ventriculaire, mimant la perte du muscle faisant suite à une ischémie myocardique, des processus de tensions membranaires et des canaux ioniques mécano-sensibles. Ces données ont un impact potentiel majeur sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques cardiaques observés chez l'homme.

Même si l'étude de l'homéostasie ionique dans des « modèles simples » a été source de caractérisation des propriétés biophysiques de nombreux canaux, transporteurs et échangeurs, ces modèles ne peuvent constituer qu'une première étape dans la caractérisation de leurs fonctions. Des approches expérimentales nouvelles combinent à la fois l'utilisation de ces « modèles simples » et le maintien de l'environnement membranaire des complexes protéiques impliqués. C'est le cas par exemple de la microtransplantation de membranes de tissus/organes dans des cellules-hôtes telles que l'ovocyte de xénope. La recherche actuelle sur les canaux ioniques constitue un excellent exemple du passage de l'approche réductionniste à une vision intégrée du fonctionnement d'un système biologique. Au niveau cellulaire, la possibilité d'obtenir, par différentiation de cellules souches pluripotentes induites (IPs), des types cellulaires humains jusqu'alors inaccessibles, combinées aux nouvelles méthodes d'ingénierie des gènes et de la régulation des ARNs (CRISPR-Cas9, shRNA), ouvre de nouveaux champs d'investigations. Ces nouveaux modèles permettent enfin d'aborder, chez l'homme, les études transcriptomiques montrant un remodelage d'expression de nombreux gènes difficilement réplicables en systèmes simplifiés d'expression hétérologue ou chez l'animal.

B. Vers des fonctions autres que le transport d'ions

Si l'analyse structure-fonction de ces protéines a longtemps été abordée à l'échelle moléculaire ou cellulaire, les techniques actuelles permettent une approche plus intégrée comme l'utilisation de préparations multicellulaires de tissus ou organes (tranches fraîchement préparées, cultures organotypiques), et même in vivo par des techniques d'électrophysiologie. Grâce au développement de nouvelles techniques d'imagerie, l'analyse de l'homéostasie ionique a trouvé un nouveau souffle. L'utilisation de protéines chimériques fluorescentes a permis la description structurale et/ou la localisation des acteurs de l'homéostasie ionique. Récemment, des approches optopharmacologiques offrent une nouvelle « pharmacologie » aux canaux ioniques : la lumière. Ces approches permettent l'analyse de la fonction de ces acteurs au travers du contrôle de leur activité d'une grande précision spatiotemporelle in situ. Et rappelons-le ces techniques sont les seules capables d'établir un lien de causalité entre une modification d'expression ou de structure, pouvant résulter de mutations ponctuelles, de modifications traductionnelles ou post-traductionnelles (oxydation phosphorylation, nitrosylation, sumoylation, O-GlcNAcylation...) d'une protéine et une fonction dans l'organisme.

L'analyse de la régulation du rôle et de la fonction des transporteurs ioniques a largement bénéficié des recherches translationnelles utilisant les approches grande échelle type « omiques ». La recherche de marqueurs génétiques sur de grandes cohortes et dans différentes pathologies rares ou communes, par les approches naïves « sans hypothèse », révèle l'implication de protéines ayant un rôle jusqu'alors insoupçonné dans des fonctions mettant en jeu des canaux ou transports ioniques. C'est aussi dans ce cas que se révèle la nécessité d'aborder leurs études dans des modèles non réductionnistes, intégrés, en utilisant les approches expérimentales classiques ou nouvelles des physiologistes et biologistes.

Questions prioritaires :

– Les canaux ioniques remplissent-ils d'autres fonctions, indépendantes de transports d'ions (protéines d'ancrage, interaction physique de cellules à cellules) ?

– Les transporteurs et canaux participent-ils, au niveau subcellulaire, aux interactions structurales et fonctionnelles entre organites ?

– Comprendre la compartimentation et l'hétérogénéité subcellulaire de la régulation de l'homéostasie ionique dans des modèles intégrés.