Section 21 Organisation, expression, évolution des génomes. Bioinformatique et biologie des systèmes

IV. Génétiques des modèles et aspects translationnels

Avec l'émergence ces dernières années de techniques de plus en plus efficaces d'extinction/d'expression de gènes, un grand nombre d'organismes génétiquement modifiés ont été créés. Une première finalité réside dans une meilleure compréhension de la fonction des gènes et de l'organisation du vivant, du normal au pathologique. Cette approche a produit et continuera à produire des outils irremplaçables pour analyser les mécanismes. Une seconde finalité est la modélisation de situations pathologiques connues chez l'homme, avec bien souvent la thérapie en ligne de mire. Malheureusement la prise en compte tardive ou inexistante des spécificités relatives à chaque espèce, des sensibilités propres à chaque individu (les « modèles », en particulier murins, sont souvent des clones), associée à la complexité inattendue des réseaux de régulations mettant en jeu chromatine, gènes, ARN, protéines, métabolites (bien loin du schéma initial linéaire liant de façon simple l'ADN et la fonction) a conduit à l'obtention de modèles fragmentaires, bien souvent décevants, ne modélisant pas parfaitement la complexité des maladies telle qu'exprimée dans la population humaine. Néanmoins, il existe de notables exceptions de modèles murins ayant bien reproduit la pathologie humaine et plus récemment, des modèles spontanés de maladies homologues entre l'Homme et des animaux domestiques, le chien par exemple, ont permis, non seulement la découverte de nouveaux gènes et de nouvelles fonctions dans les maladies homologues humaines, mais aussi la mise à disposition de modèles naturels de maladies monogéniques et de maladies complexes permettant de développer des essais thérapeutiques avec un double bénéfice pour la médecine humaine et vétérinaire.

L'absence d'expérimentation sensu stricto chez l'homme laisse intacte la nécessité de générer et étudier des organismes génétiquement modifiés ou des populations d'organismes modèles. Dans les cas où une modélisation transposable à l'homme est recherchée, le recours à des modèles naturels de maladies homologues est envisageable mais il convient d'effectuer un choix toujours plus rigoureux des organismes utilisés et cela en fonction des questions ciblées et des maladies : le caractère relativement aisé de l'étude des muridés ne saurait en faire disparaître la trop grande spécificité. Il apparaît dès lors justifié et recommandé d'utiliser la plus grande variété de modèles pour bénéficier des avantages de chaque organisme. Du point de vue méthodologique, lorsque la transposition à l'homme est l'objectif poursuivi, il est impératif de respecter la complexité du vivant. Il faut donc favoriser des projets qui prennent véritablement en compte la richesse génétique des populations.

D'un point de vue éthique, chaque analyse génétique nécessitant des modèles animaux doit débuter par une large réflexion sur la pertinence des modèles utilisés, respecter la règle des 3R (Réduire, Raffiner, Remplacer), réfléchir à leur complémentarité et élargir le champ des possibles vers des modèles spontanés de pathologies. Ces « modèles spontanés » sont des « patients » à part entière avec des analyses génétiques et des essais thérapeutiques contrôlés en milieu vétérinaire, avec suivi et autorisation du propriétaire. Ainsi ces « modèles » sont plus proches de l'Homme que de la souris pour laquelle les échecs de développement de thérapies sont malheureusement flagrants. Autant ces modèles spontanés sont pertinents et très informatifs en médecine humaine pour des aspects génétiques et thérapeutiques, autant des modèles classiques génétiquement modifiables (souris, poisson zèbre, drosophile, C. elegans, S. cerevisiae...) demeurent nécessaires pour des études fonctionnelles et mécanistiques des processus biologiques sous-jacents aux maladies étudiées. La réflexion sur la nécessité, le choix et la complémentarité des modèles est donc vraiment à l'ordre du jour.

Pour les aspects translationnels, les termes « recherche translationnelle » (signifiant de la « paillasse au lit du malade »), et « médecine personnalisée » sont les fers de lance de la génétique médicale actuelle et à venir. La connaissance des génomes, de plus en plus fine dans leur organisation, leur expression, leur régulation/dérégulation, leurs modifications post-transcriptionnelle et post-traductionnelle, de leur régulation spatio-temporelle... constitue un immense bouleversement. L'étude des pathologies ne peut plus se limiter aujourd'hui à la recherche de mutations dans les régions codantes du génome mais doit prendre en compte l'impact d'altérations génétiques (et épigénétiques) dans des régions régulatrices et des régions anciennement considérées comme non codantes. Ces aspects sont maintenant analysables grâce aux progrès des méthodes NGS (cf. ci-dessus) pour lesquelles il est crucial de rappeler le besoin de nouvelles ressources et de développements en (bio)informatique et biostatistique. Ceci reste un enjeu stratégique majeur pour les années à venir et le caractère multidisciplinaire du CNRS est un atout exceptionnel dans ces domaines.

Il apparaît donc qu'une « translation » depuis la recherche fondamentale dont elle se nourrit n'est évidemment possible qu'à condition de préserver l'intégrité du secteur de recherche fondamentale bien souvent mise à mal ces derniers temps par la finalisation imposée à court, voire très court, terme pour le financement des travaux.