Section 28 Pharmacologie, bioingéniérie, imagerie, biotechnologie

IV. Bioingénierie : biomécanique, biomatériaux, ingénierie tissulaire

La bioingénierie regroupe les domaines où les ingénieurs travaillent sur des systèmes biologiques. Pluridisciplinaire, avec une forte activité translationnelle vers les applications cliniques, la bioingéniérie fait appel à la biologie, la physique, la chimie, aux sciences informatiques, aux mathématiques et aux principes du génie traditionnel (chimique, civil, électrique, géomatique, mécanique et des matériaux). Le défi majeur est la nécessité d'une approche interdisciplinaire, intégrative, et multi-échelle. Les champs de spécialisation sont la biotechnologie et le génie biomédical, ce dernier comprenant l'imagerie, l'instrumentation, le traitement du signal, la modélisation, la biomécanique, les biomatériaux et le génie tissulaire. Outre l'imagerie présentée plus haut, les trois derniers domaines relèvent de la section 28.

A. Biomécanique

La biomécanique explore les propriétés mécaniques des organismes vivants et les principes d'ingénierie faisant fonctionner les systèmes biologiques. En utilisant les lois de la mécanique, elle tente de comprendre, d'expliquer, de modéliser et de simuler les phénomènes observés sur les êtres vivants. La biomécanique caractérise les réponses spatio-temporelles des matériaux biologiques, qu'ils soient solides, fluides ou viscoélastiques, à un système imposé de forces et de contraintes internes et externes. Ses domaines d'application couvrent, par exemple, la médecine, le sport, l'ergonomie...

La biomécanique fait donc appel à diverses disciplines et techniques, telles que :

– la rhéologie pour étudier le comportement des fluides biologiques comme le sang,

– la résistance des matériaux pour modéliser les contraintes subies par les tissus comme le cartilage des articulations ou encore les os,

– la mécanique du solide pour analyser la motricité et la locomotion, depuis la cellule individuelle aux organismes entiers, ce qui constitue une partie intégrante de la kinésiologie.

Les recherches en biomécanique portent sur les grands systèmes (ostéoarticulaire, cardiovasculaire, etc.), pour concevoir des prothèses et implants optimisés et évaluer leur tolérance et fonctionnalité à long terme. À l'échelle cellulaire, ces recherches s'intéressent également aux biopolymères, au cytosquelette, à la membrane cellulaire et à ses récepteurs mécanosensibles. Les nouvelles connaissances en biomécanique des tissus (os, ligament, cartilage, muscle, vaisseaux, etc.) sont indispensables pour contribuer à la définition du cahier des charges de nouveaux biomatériaux et de produits issus de l'ingénierie tissulaire. La biomécanique est également un élément clef dans l'évaluation des produits de remplacement des tissus, avant et après leur implantation dans le corps. Enfin, la biomécanique constitue le cœur de métier de nombreuses PME et PMI.

B. Biomatériaux

Un biomatériau est défini comme « un matériau non vivant, utilisé dans un dispositif médical et conçu pour interagir avec des systèmes biologiques, qu'il participe à la constitution d'un appareillage à visée diagnostique ou à celle d'un substitut de tissu ou d'organe, ou encore à celle d'un dispositif de suppléance (ou assistance) fonctionnelle (Conférence de consensus, Chester, 1991) ». Il est peu de thérapeutiques chirurgicales qui ne fassent appel à des biomatériaux : valves et simulateurs cardiaques, prothèses vasculaires, stents, prothèses articulaires, ligaments et tendons artificiels, substituts osseux, matériaux de restauration et de comblement dentaire, prothèses mammaires, matériaux pour le comblement de rides, lentilles, produits visqueux de la chambre postérieure, etc.

Le marché global des biomatériaux était estimé à 44 milliards de dollars en 2012, avec un taux de croissance de 15 % par an (Market-Reports). La France ne tire pas le parti qu'elle devrait de ce marché rémunérateur. Les entreprises y sont de petite taille et peu armées pour la recherche contrairement aux « majors » américains.

La première génération de biomatériaux d'origine naturelle a progressivement été remplacée par des implants fabriqués à partir de polymères synthétiques, de céramiques, de métaux et alliage métallique, qui sont développés de manière à être inertes vis-à-vis des tissus environnants. Actuellement, l'enjeu principal de la recherche pour ce type d'implants permanents, qui remplissent principalement une fonction mécanique, est d'en améliorer la biocompatibilité à long terme. Mécanique des contacts, tribologie, chimie de l'interface tissu vivant-matériau sont ici des thématiques récurrentes, la formation de débris d'usure étant souvent la raison de leur durée de vie limitée. La micro- ou nano-structuration des biomatériaux est également une voie de recherche importante pour favoriser les interactions cellules/matériaux, contrôler l'organisation cellulaire, stimuler des processus de croissance, ou encore induire des propriétés mécaniques anisotropes. La fabrication par CAO d'implants personnalisés est aussi une voie de recherche.

Les acteurs du domaine se sont donnés pour objectif de fonctionnaliser les biomatériaux en leur greffant une activité biologique contrôlée, par exemple, en greffant des facteurs impliqués dans la morphogénèse osseuse, en vue du comblement de pertes de substance osseuses.

C. Ingénierie tissulaire

L'ingénierie tissulaire a pour but de remplacer, maintenir ou améliorer la fonction de tissus humains, grâce à des substituts biologiques élaborés à partir de cellules, de matrices servant de support et de facteurs bioactifs. Parfois également appelé médecine réparatrice ou régénérative, le génie tissulaire offre un potentiel thérapeutique très large, et représente déjà une réalité clinique.

Le produit d'ingénierie tissulaire peut se présenter sous la forme de cellules seules (exemple de cellules implantées dans le cartilage du genou). On parle alors de thérapie cellulaire. Il peut aussi être constitué de cellules combinées à un matériau (on parle d'organoïde ou biohybride).

Selon les cas, les cellules seront isolées au chevet du malade et ré-injectées en per-opératoire ou isolées et préalablement amplifiées dans un environnement mécanique adapté, selon les normes BPF. Le produit d'ingénierie tissulaire peut éventuellement être activé à distance (chaleur, lumière, champ magnétique...), ce qui peut entraîner la réticulation du biomatériau, la délivrance du facteur bioactif, ou encore l'activation de cellules. Les multiples applications intéressent aussi bien la peau, le foie, la cornée, les vaisseaux, l'appareil locomoteur (os, cartilage ou tendons), etc.

L'origine des cellules est un facteur déterminant : cellules autologues ou cellules allogéniques, cellules souches ou différenciées, comme décrit dans la section II-B « Thérapie cellulaire ». Les contraintes variant selon l'indication clinique, il n'existe pas de matériau universel pour l'ingénierie tissulaire, et le cahier des charges de ces matériaux n'est pas toujours clairement défini. L'obtention de matrices/matériaux procurant un micro-environnement capable de contrôler le devenir des cellules implantées ou recrutées localement, à un coût économique raisonnable est un enjeu important.

D. Verrous et enjeux de la bioingéniérie

Afin de substituer à la démarche empirique traditionnelle une démarche rationnelle, il est essentiel de développer un nouveau champ de connaissance transdisciplinaire visant à élucider les interactions cellules-matériaux in vitro et in vivo. Le devenir des cellules implantées dans le tissu lésé doit être appréhendé par des méthodes de suivi cellulaire (cell tracking) couplé à une imagerie non invasive adaptée (IRM, PET, luminescence...).

Les stratégies combinant biomatériaux et facteurs bioactifs ont pour objectif de mobiliser des populations de cellules souches résidant dans les tissus adultes. Pour cela, il est important de comprendre quels signaux produits dans les niches des cellules souches contrôlent l'équilibre entre le maintien de la multipotence/pluripotence et la différenciation. Les verrous techniques pour utiliser au mieux ces facteurs bioactifs sont (i) la protection contre la dégradation du facteur bioactif lors de la phase inflammatoire post-implantation, (ii) le confinement du facteur bioactif (ces facteurs ayant souvent des effets pleiotropiques) au sein de la lésion, et (iii) leur délivrance contrôlée dans le temps. Le développement de molécules biomimétiques est aussi une voie de recherche importante.

L'injectabilité (pour une chirurgie mini-invasive), ainsi que la fabrication d'implants à l'architecture optimisée (pour une médecine personnalisée) sont autant de défis. Lorsque le volume du biohybride expose les cellules implantées à une ischémie post-implantation, des stratégies doivent être développées pour permettre la survie cellulaire et pour une revascularisation rapide. Enfin, des matériaux dont la résorption ne déclenche pas de réaction inflammatoire excessive, et dont la vitesse de résorption est contrôlée, restent à découvrir, et représentent un facteur limitant dans de nombreuses applications.

Les stratégies d'ingénierie tissulaire sont susceptibles de s'adresser à de très nombreux malades atteints de pathologies variées telles que les cardiopathies, le diabète, certains cancers, les atteintes ostéo-articulaires, les maladies neurodégénératives... Dans ces domaines, les applications cliniques potentielles des cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont nombreuses. Que ce soit pour les produits de thérapie cellulaire ou tissulaire (cornée, os, peau...), nous disposons maintenant de nouvelles définitions et normes européennes sur le plan de la qualité et de la sécurité cliniques. Si la majorité des sociétés de thérapie cellulaire/tissulaire se situe aux USA, la France est à la troisième place européenne, après l'Allemagne et le Royaume Uni.

Une structuration nationale de la bioingénierie commence à se mettre en place et s'appuie principalement sur des GDRs du CNRS portant sur la mécanique des matériaux et fluides biologiques (MECABIO), le GDR Mécanotransduction, le GDR Mécanique et physique des systèmes complexes (MéPHY) et le GDR GRIMIT (cellules souches mésenchymateuses, matériau et micro-environnement des tissus de soutien).

Les points forts nationaux sont la compétence internationalement reconnue des équipes françaises, la qualité de la formation des ingénieurs, l'offre de formation de Master et doctorale reconnue au niveau européen et international, l'implication importante dans les projets européens.

Les défis sont la forte concurrence internationale. Le nombre de publications françaises dans le domaine est en croissance continue depuis 2002, mais reste faible par rapport à d'autres pays dans le monde. Par ailleurs, la faiblesse du soutien par les institutions représente un handicap. Il est attribuable, au moins en partie, (i) au caractère interdisciplinaire du domaine qui peine à convaincre quand il s'agit de dégager et mettre en œuvre les moyens adéquats, et (ii) à l'absence d'implication d'entreprises pérennes dans le domaine (le domaine étant plutôt investi par des jeunes pousses). La défiance des groupes pharmaceutiques vis-à-vis de ces technologies coûteuses et le cadre législatif contraignant représentent un handicap supplémentaire.

On remarque enfin l'absence de plateformes pour la chirurgie du gros animal équipée d'imagerie adaptée, permettant une investigation poussée du devenir des biomatériaux ou des produits d'ingénierie tissulaire. Remerciements : Jérôme Guicheux, Thierry Hoc et Frédéric Mallein-Gerin.