Section 25 Neurobiologie moléculaire et cellulaire, neurophysiologie

III. Vers une meilleure compréhension des maladies du système nerveux

A. À la recherche de nouveaux supports biologiques des maladies neurologiques et psychiatriques

Un nombre croissant de troubles neurologiques et psychiatriques sont désormais collectivement considérés comme des synaptopathies, à savoir des maladies provoquées par un dysfonctionnement des synapses. Les synaptopathies englobent l'épilepsie, la schizophrénie, l'autisme ou la dépression. Des mutations de certains gènes codant pour des protéines synaptiques sont associées à l'apparition de troubles neurologiques et psychiatriques, mais une compréhension exhaustive des processus moléculaires à l'origine de ces pathologies fait encore défaut. Une meilleure compréhension de ces mécanismes constitue donc un nouvel enjeu pour la recherche en neuroscience. Pour cela, une approche systémique à plusieurs niveaux est utilisée. Elle s'appuie sur de nombreuses disciplines et techniques scientifiques, allant de la biochimie aux sciences comportementales. In fine, grâce à une meilleure connaissance des causes de la maladie, il sera possible de fournir de nouveaux outils diagnostiques et de nouveaux traitements

Des lignées de souris, le plus souvent porteuses de mutations au niveau de protéines synaptiques, servent de modèles d'étude de synaptopathies. Dans ce contexte, il a été montré par exemple que certaines molécules antiépileptiques pouvaient être utiles pour le traitement du déficit de l'attention avec hyperactivité. À l'aide d'analyses comportementales, il a été possible de caractériser les circuits neuronaux impliqués dans le conditionnement de la peur et d'évaluer la plasticité et l'apprentissage chez des modèles animaux. D'autres études ont montré qu'un sous-ensemble de plus d'un millier de gènes synaptiques était associé à la schizophrénie en affectant l'adhésion cellulaire, l'excitabilité synaptique et la transduction du signal. Enfin très récemment, il a été possible de synthétiser des molécules de faible poids moléculaire agissant sur l'agrégation des peptides beta-amyloïdes responsables de la maladie d'Alzheimer qui pourraient se révéler efficaces pour le traitement de la maladie.

La poursuite de ces recherches vers le développement de molécules thérapeutiques capables de restaurer la fonction synaptique est essentielle, car elle devrait permettre d'améliorer la qualité de vie des patients, tout en réduisant la charge socio-économique associée à ces pathologies.

B. Vers de nouvelles approches pour l'étude des maladies neurodégénératives et traumatiques

L'engagement de la France contre les maladies neurodégénératives est un des grands enjeux politiques actuels. En effet, lors du dernier sommet du G8 Santé consacré aux maladies neurodégénératives qui s'est tenu le 11 décembre 2013 à Londres, la France a réaffirmé la priorité qu'elle accordait à ces maladies et s'est engagée à poursuivre activement ses efforts en faveur de la recherche et de la prise en charge médicale et sociale. Les grands enjeux identifiés lors de ce sommet rejoignent les priorités du plan « maladies neurodégénératives » qui a été lancé début 2014 en fixant les objectifs clés de la stratégie nationale de santé : « proposer, développer et évaluer des stratégies thérapeutiques précliniques innovantes pour des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson, de Huntington, d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique ». Plusieurs approches translationnelles, dont le but est soit de prévenir ou d'empêcher la progression de la maladie, soit de réparer ou de remplacer les neurones dégénérés, sont actuellement évaluées. Ces approches sont multiples. Elles s'appuient sur des thérapies cellulaires, géniques ou médicamenteuses in vivo, dans des modèles animaux pertinents et validés (rongeurs ou primates non humains). Ces approches s'inscrivent dans un continuum allant du préclinique au clinique et sont la clef de la recherche translationnelle. Cette stratégie a déjà été appliquée avec succès dans plusieurs essais cliniques de thérapies cellulaires et de thérapies géniques ex vivo pour les maladies de Parkinson ou de Huntington.

Le développement de nouvelles technologies de pointe, comme l'optogénétique couplée à la pharmacologie et à l'électrophysiologie, a permis d'avancer à grand pas dans l'étude fonctionnelle de circuits neuronaux dans des situations physiologiques. L'utilisation de ces approches chez des modèles animaux de maladies neurodégénératives devrait permettre de mieux comprendre leurs mécanismes et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de corriger les symptômes insensibles aux traitements existants. Cependant, le plus grand défi reste la caractérisation des mécanismes à l'origine de la dégénérescence neuronale dans les différentes pathologies. Les efforts devraient se concentrer sur cette problématique, puisque leur identification permettrait la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir l'évolution de ces maladies.

Une question essentielle dans l'étude des maladies neurologiques demeure le choix du modèle animal. Les échecs de plusieurs essais cliniques sur différentes maladies neurodégénératives ont révélé la difficulté du transfert clinique de stratégies thérapeutiques validées uniquement sur des modèles murins. Ceci s'applique particulièrement aux pathologies complexes (ischémiques et traumatiques) impliquant des processus inflammatoires qui sont très différents chez les primates et les rongeurs. Ceci s'applique aussi à des tissus dont l'organisation et/ou la morphologie des cellules, en taille et en compartiments, ne sont pas conservées entre les rongeurs et l'homme. Dans ces différents cas, dont font partie le système nerveux et les organes des sens, le recours à un modèle primate non-humain s'avère essentiel. Ceci est le cas pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge puisque la zone maculaire n'est présente que chez les primates. Si les avancées récentes en génétique ont permis la production de nombreuses lignées de modèles murins transgéniques, l'entretien de telles lignées pour les primates s'avérerait prohibitif. De plus, le déclenchement des pathologies à l'âge adulte demanderait un long hébergement également très coûteux. C'est pourquoi le développement de modèles animaux primates non humains par thérapie génique, notamment par les technologies de type « CRISPR/Cas system », ouvre des perspectives nouvelles pour la production de modèles plus représentatifs de pathologies humaines. La disponibilité de plateformes pour la production de ces modèles, leur hébergement et leur examen phénotypique seront donc déterminants dans la compétition internationale pour la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires des pathologies humaines, puis pour le développement et le transfert clinique d'approches thérapeutiques innovantes.

Comprendre comment la diversité des types neuronaux et gliaux est programmée au cours de l'ontogenèse est également fondamental et pourrait déboucher sur des applications thérapeutiques de lutte contre les maladies neurodégénératives. Les modèles génétiques invertébrés (drosophile, C. elegans) et vertébrés (poisson zèbre et souris) permettent de marquer individuellement et en multicouleurs les progéniteurs pour les études de lignage et de migration, et pour comprendre quels sont les morphogènes et les régulateurs clés de la diversité phénotypique. Le défi dans ce domaine sera de pouvoir concilier les techniques d'imagerie in vivo et d'analyse de l'expression génique, de l'expression de facteurs de transcription et de la structure de la chromatine au niveau de cellules uniques, au cours du développement. Des techniques pionnières basées sur l'obtention d'organoïdes formés à partir de cellules humaines permettront d'étudier les caractéristiques particulières à l'espèce humaine d'organisation en couches du cortex ou de la rétine, par exemple.

La recherche dans le domaine des cellules souches neurales a connu une avancée spectaculaire avec la découverte en 2006 des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) générées à partir de fibroblastes dédifférenciés. L'impact pour la thérapie cellulaire sera certainement considérable et s'appuiera sur les travaux fondamentaux préalables qui renseignent sur l'ontogenèse des différents types de neurones. Par exemple, la réitération du programme de développement des neurones dopaminergiques de la substance noire et la production de néo-neurones phénotypiquement stables produit à partir de cellules iPSC sont des facteurs clés pour la thérapie cellulaire dans le cas de la maladie de Parkinson. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours avec de telles cellules pour des pathologies comme des maladies démyélinisantes, les lésions de la moelle épinière ou la sclérose en plaques, voire la dégénérescence maculaire de la rétine liée à l'âge.

Les traumatismes du cerveau et de la moelle épinière sont un problème majeur de santé publique avec plus de 10 millions d'accidents se produisant chaque année dans le monde entier. Or la recherche dans ce domaine n'est pas suffisamment soutenue en France, alors que c'est une priorité dans d'autres pays européens et aux États-Unis. Les traumatismes du système nerveux central constituent des pathologies très complexes, caractérisées par une neuro-inflammation massive, une neuro-dégénérescence et une démyélinisation progressives. Les recherches sur les lésions médullaires ont largement progressé durant ces deux dernières décennies. Des études exhaustives menées sur des modèles murins ont montré qu'une récupération fonctionnelle peut être obtenue après traitement pharmacologique, ou par thérapie génique ou cellulaire. Les premiers essais cliniques utilisant les cellules souches viennent d'être autorisés par la FDA pour le traitement de la moelle épinière traumatique. Cependant, plusieurs points fondamentaux comme les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'inflammation, son évolution post-lésionnelle, la néoangiogenèse et la remyélinisation induite par les différentes approches thérapeutiques méritent des investigations plus approfondies. Enfin, des recherches pluridisciplinaires dans ce domaine ont abouti à de grands progrès dans la fabrication de nouveaux biomatériaux et offrent des perspectives prometteuses.