Section 22 Biologie cellulaire, développement, évolution-développement, reproduction

III. Reproduction

La Biologie de la Reproduction, la compréhension de mécanismes sous-tendant la survie de toutes les espèces vivantes où la reproduction sexuée est le mode principal ou exclusif de multiplication des individus de l'espèce, est à l'interface de questions fondamentales, agronomiques, médicales et sociétales, avec des enjeux conséquents en terme de connaissance du vivant et d'économie.

La communauté scientifique française de biologistes de la reproduction est diversifiée et couvre potentiellement l'ensemble des champs connectés aux mécanismes conduisant aux infertilités au sens large : Détermination du sexe, Gamétogenèse et qualité des gamètes, Interaction gamétique et fécondation, implantation et placentation en connexion avec le développement très précoce pour les espèces vivipares, conséquences de long terme de manipulation de l'embryon ou de l'environnement maternel en cours de gestation. Ces questions sont abordées sous l'angle de la génétique, de l'épigénétique, de l'endocrinologie, du métabolisme. Chacun de ces axes de recherche est représenté par des équipes fortes et reconnues au niveau international, avec souvent des spécificités des différents organismes de recherche, le CNRS développant souvent mais pas exclusivement des recherches sur des modèles non vertébrés (Insectes, nématodes), l'INRA souvent en relation avec la maîtrise des cycles de reproduction en élevage, la neuroendocrinologie, et les conséquences de l'environnement sur le développement et la gestation, l'INSERM en relation avec les défauts de fertilité (touchant environ un couple sur six), et la bonne santé gestationnelle fœto-maternelle.

Ainsi, et à titre d'exemple, concernant le déterminisme du sexe chez les vertébrés, des avancées significatives d'équipes françaises ont été obtenues en particulier dans la caractérisation de voies de la différenciation ovarienne, avec des contributions significatives sur des gènes majeurs tels FOXL2, RSPO1, WNT4. Un autre exemple est l'identification récente d'un gène majeur de déterminisme du sexe mâle chez les Téléostéens Salmonidés, sdY.

De façon plus globale, l'ensemble des problématiques modernes de Biologie de la Reproduction peut s'articuler en deux axes principaux :

1. Contribuer à l'identification exhaustive des gènes et réseaux de gènes impliqués dans la fertilité, incluant les gènes nécessaires à la gamétogenèse per se (méiose, dialogue somato-germinal dans les gonades...) mais aussi ceux nécessaires au dialogue endocrinologique ou neuroendocrinologique permettant la fonction gonadique. À noter que l'infertilité, loin de résulter seulement de défauts gamétiques, peut aussi émaner d'une interaction sperme-ovocyte déficiente, et d'un défaut d'implantation dans le contexte d'espèces vivipares, lui-même parfois le résultat d'une dysfonction endométriale. D'un point de vue plus quantitatif, on estime que moins d'un tiers des infertilités ou subfertilités observées dans l'espèce humaine peut actuellement être expliqué d'un point de vue mécanistique. L'une des raisons évidentes de cet état réside dans l'immense diversité des mécanismes moléculaires pouvant aboutir à un échec reproducteur. À titre d'exemple, et ne se focalisant que sur la spermatogenèse, les infertilités d'origine mâle peuvent provenir de dysfonctions de l'axe hypothalamus-hypophyse-gonade (syndrome de Kallmann), de défauts de différenciation du spermatozoïde, touchant le nombre (azoospermies), la forme (tératospermie), la mobilité (asthénozoospermie), l'éjaculation (absence de canaux déférents, comme dans la mucoviscidose). D'un point de vue médical les méthodes d'assistance à la procréation résolvent de nombreux cas, mais souvent uniquement d'un point de vue technologique, impliquant la manipulation des gamètes et des embryons, sans nécessité d'élucidation de la base moléculaire des infertilités, et avec une évaluation balbutiante des possibles conséquences épigénétiques des techniques utilisées.

2. Établir le lien entre environnement et fonction de reproduction (fertilité et développement ultérieur). Cette question englobe les effets potentiels des manipulations d'embryons, en particulier dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation chez l'humain (AMP), mais aussi des questions agronomiques comme la gestion de la baisse de fertilité chez les vaches à haut niveau de production laitière, où le déficit énergétique conduit le métabolisme à un choix de non-fertilité (question partagée avec d'autres espèces de rente, truies, volaille, etc.). Au sens large, l'impact des perturbateurs endocriniens fait aussi partie intégrante de ces questions, et dans tous les cas, les observations d'effets développementaux et physiologiques transgénérationnels demeurent une question de recherche centrale en termes de compréhension des mécanismes à l'œuvre. Cette question de l'impact présente une acuité considérable avec l'arrivée à l'âge de procréer des anciens « bébés-éprouvettes ». Aujourd'hui en France, 2,7 % des naissances résultent de méthodologies d'assistance médicale à la procréation, avec des risques accrus et bien caractérisés de grossesse gémellaire, de prééclampsie, de retards de croissance intra-utérins, et plus marginalement de pathologies d'empreinte, telles le syndrome de Beckwith-Wiedemann.

Le paysage de la recherche française en Biologie de la Reproduction s'articule autour de ces deux principaux axes, sans les couvrir de façon exhaustive, et avec un certain manque d'homogénéité accompagné d'un manque certain de structuration et d'un manque chronique de financements. Une nouveauté marquante a été la création d'un GDR CNRS en 2014 « GDR Repro », qui a permis de faire un état des lieux assez détaillé, au moins en ce qui concerne le volet zoologique de la recherche en Biologie de la Reproduction dans le pays, avec 71 équipes participantes, couvrant des sujets allant de l'évolution des mécanismes reproducteurs chez les invertébrés à des fréquentes pathologies utérines humaines telles l'endométriose, avec des méthodologies empruntant des savoir-faire variés (endocrinologie, biologie et imagerie cellulaire, signalisation, haut débit et bioinformatique).

S'il semble déjà complexe d'extraire les principales voies de recherche actuelle dans le domaine et donc à plus forte raison d'envisager le futur, certains enjeux sociétaux majeurs semblent incontournables et seront donc sûrement développés dans l'avenir, au niveau national et international :

i. mieux comprendre les bases génétiques et environnementales de la subfertilité/infertilité observée en milieu naturel ou non (espèces sauvages, domestiques et humaine),

ii. évaluer les effets à court, moyen ou long terme des manipulations de l'embryon sur le développement ultérieur, et les éventuels risques pathogéniques induits,

iii. mieux comprendre et prévenir les principales maladies de la grossesse, en particulier les hypertensions gestationnelles de novo chez la femme.

À côté de ces questions incontournables pour des raisons médicales ou agronomiques, des recherches fondamentales sur des modèles non-mammaliens ou mammaliens resteront des préoccupations prégnantes du domaine. Par exemple, l'évolution de la spéciation par l'étude de la morphogenèse des pièces génitales chez la drosophile, les mécanismes fondamentaux de la méiose mâle et femelle, la genèse des organes sexuels et la balance méiose/mitose dans le modèle nématode sont des sujets ancrés dans la culture française de la recherche en reproduction, et le resteront probablement. En définitive, le domaine stratégique se caractérise par un état des lieux mitigés, avec des forces évidentes (nombreuses équipes, modèles variés, équipes hospitalo-universitaires) mais aussi des faiblesses manifestes (sous-financement chronique, manque de structuration forte à l'exception de l'INRA, contraintes législatives lourdes sur l'embryon humain en particulier, journaux de spécialité à facteur d'impact < 5). Le GDR devrait permettre de créer des collaborations transdisciplinaires performantes ce qui devrait pouvoir conduire à une synergie significative, à une émergence structurante du domaine, à une visibilité accrue au niveau des instances et du public.