Section 24 Physiologie, vieillissement, tumorigenèse

III. Métabolisme

Le métabolisme permet l'ajustement des apports à l'organisme et aux différents organes et cellules qui le constituent en fonction des besoins et en accord avec les variations temporelles et spatiales de ces besoins. La nature des apports du métabolisme concerne aussi bien l'énergie (formation d'ATP) que le potentiel réducteur permettant des synthèses, les précurseurs de macromolécules ou la synthèse et l'élimination de déchets métaboliques. Parmi les conditions qui conduisent à une inadéquation entre les apports et les besoins, figure le développement d'une tumeur pouvant être assimilée du point de vue métabolique à un organe puits, consommateur d'énergie et de substrats. Il en est de même du vieillissement au cours duquel le déséquilibre entre anabolisme et catabolisme conduit à une dégradation de la condition corporelle. Une des théories du vieillissement donne une place cruciale à la mitochondrie dont le rôle apparaît de plus en plus central (au-delà de son implication dans la production d'ATP) dans de nombreuses situations physiopathologiques.

A. Rôle des organelles dans la régulation du métabolisme à l'échelle de l'organisme

Les organelles cellulaires comme les mitochondries et le réticulum endoplasmique ont acquis une place prépondérante dans notre compréhension du contrôle des mécanismes de signalisation, dans la régulation du métabolisme au niveau cellulaire comme de l'organisme entier et de la survie des cellules. Il est maintenant établi qu'au-delà de son rôle dans la bioénergétique, la mitochondrie est un senseur de l'environnement cellulaire. Un des leviers d'action sur l'homéostasie cellulaire par la mitochondrie, comme une réponse classique au stress, est constitué par la régulation étroite des programmes de mort cellulaire comme l'apoptose et la nécroptose. Si le métabolisme est de façon connexe associé aux programmes de mort cellulaire, il apparaît plus intimement impliqué dans la régulation de la macroautophagie. La macroautophagie ou autophagie est une voie majeure du catabolisme lysosomique, présente chez tous les eucaryotes. L'autophagie joue un rôle majeur dans la survie cellulaire en permettant le recyclage des composants cellulaires et l'élimination des composants macromoléculaires présentant des défauts. Il a été récemment montré que l'élimination de la mitochondrie par le processus autophagique, la mitophagie, est finement régulée et les organites endommagés ou dysfonctionnels sont spécifiquement ciblés.

Le réticulum endoplasmique est le site d'intégration de nombreux stress cellulaires et est capable de transduire ces signaux de stress à la cellule afin de rétablir l'homéostasie cellulaire. L'activation de la voie du stress du réticulum endoplasmique est ubiquiste et est liée à plus d'une centaine de pathologies humaines comme les maladies neuronales dégénératives (Parkinson, Alzheimer, maladie de Huntington, etc.), le cancer, la mucoviscidose ou encore les maladies métaboliques.

B. Métabolisme, vieillissement, cancer

Le vieillissement normal, caractérisé par une diminution des capacités fonctionnelles de l'organisme a une dimension métabolique certaine puisque ce sont dans les situations où les capacités fonctionnelles sont mobilisées que les limitations métaboliques liées au vieillissement sont les plus apparentes (exercice physique, stress, maladie). Les causes de cette diminution des capacités métaboliques restent largement incomprises, quels que soient les systèmes ou organes considérés. À l'échelle cellulaire, le stress oxydatif lié à la production de radicaux libres, de même que la glycation non enzymatique des protéines, sont deux mécanismes largement impliqués dans les phénomènes de vieillissement. La restriction calorique, chez des organismes modèles conduit à un allongement de la durée de vie, probablement par limitation des phénomènes cellulaires de stress oxydatif et de glycation protéique.

Du point de vue métabolique, les événements cellulaires associés aussi bien aux processus tumoraux qu'au vieillissement sont très étudiés et bien caractérisés pour certains d'entre eux. Il semble de plus en plus évident qu'à l'échelle de l'organisme entier, la modulation de l'ingéré calorique donc du métabolisme, a des incidences sur le développement tumoral et le vieillissement.

Les développements tumoraux, ne serait-ce que par la prolifération cellulaire et l'angiogenèse associée, impactent le métabolisme du fait des besoins matériel et énergétique qu'ils impliquent. Les relations entre développement tumoral et métabolisme ne se résument cependant pas à cela puisque le développement d'une tumeur peut conduire à une cachexie dont l'intensité est sans proportionnalité directe avec les besoins en substrats induits par le développement tumoral. À l'inverse, la restriction calorique, en dépit de son impact négatif sur la condition corporelle, peut conduire à une amélioration de l'efficacité des thérapies anticancéreuses sans que l'explication qui étaye cet effet ne soit clairement établie. À l'échelle cellulaire, les cellules tumorales présentent un métabolisme altéré. Toutefois, les stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme des cellules tumorales restent peu voire pas efficaces.

C. Une nouvelle discipline : l'immunométabolisme

Les relations entre immunologie et métabolisme ont été mises en évidence par les études portant sur l'obésité et le diabète de type 2, deux pathologies se caractérisant par la présence d'une inflammation chronique dite de bas grade. Elle est principalement marquée par une infiltration de cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes) au niveau des tissus adipeux, du foie et des muscles squelettiques ainsi qu'à un changement du phénotype des monocytes circulants et des tissus vers un phénotype pro-inflammatoire. Cette inflammation se caractérise par le relargage et donc des modifications systémiques, de molécules pro-inflammatoires et une diminution de la sécrétion par les adipocytes d'adiponectine considéré comme une hormone antidiabétique. De ces observations est né l'immunométabolisme, un domaine émergent à l'interface entre les disciplines historiques que sont le métabolisme et l'immunologie.

Questions prioritaires :

– Comprendre les mécanismes reliant métabolisme à l'échelle de l'organisme entier à des événements cellulaires relatifs aux grandes fonctions et au développement tumoral ou au vieillissement.

– Déterminer la nature et le rôle des partenaires de la mitophagie et l'impact de l'élimination physiologique régulée des mitochondries.

– Améliorer la connaissance de l'interaction mitochondrie, réticulum endoplasmique/métabolisme dans l'autophagie, la physiologie cellulaire et tissulaire.

– Comprendre le rôle des cellules immunitaires dans la régulation de l'homéostasie énergétique