Section 16 Chimie du vivant et pour le vivant : conception et propriétés de molécules d'intérêt biologique

III. Manipuler le vivant

A. Drug discovery

1. La Chimie médicinale

La découverte de nouvelles molécules biologiquement actives reste au cœur de la chimie médicinale. Elle demande à la fois de la part du chercheur des compétences en chimie, en pharmacologie, en biologie voire en chimie physique. Dans ce domaine, la pertinence et l'originalité de la cible biologique sont bien sûr essentielles. Un grand nombre de maladies étant d'origine multifactorielle, la mise au point de composés actifs multi-cibles (MTDL, Multi Target Directed Ligands) est une approche qui prend de l'essor à l'heure actuelle.

L'optimisation de l'activité biologique d'un composé passe par l'exploration de l'espace chimique en relation avec sa cible. Si la cible n'est pas connue ou mal caractérisée, une approche rationnelle mais néanmoins empirique doit guider les modifications structurales des molécules. Cette optimisation doit conduire non seulement à améliorer leur affinité pour la cible mais aussi à assurer une éventuelle stabilité in vivo, une meilleure pénétration de diverses membranes en fonction de la localisation de la cible et bien sûr, à minimiser leur toxicité et les effets secondaires. Si l'ensemble de ces considérations est au cœur de la réflexion du chercheur en chimie médicinale, les études correspondantes nécessaires à la mise sur le marché d'un médicament peuvent être en dehors du périmètre du laboratoire académique de chimie médicinale. Des collaborations avec des sociétés privées, que ce soit dans le cadre de l'évaluation des propriétés ADMET d'un composé « tête de série (lead) » ou de son évaluation en clinique, deviennent alors essentielles. Or, cet aspect est devenu critique dans la conjoncture actuelle de délocalisation de la recherche des « BigPharma ».

2. Élargir l'espace chimique

L'enjeu est de chercher à augmenter les chances d'identifier de nouveaux composés doués d'activités biologiques originales et inattendues, pouvant même conduire à l'identification d'une nouvelle cible biologique et à l'ouverture d'un champ de recherche.

Dans ce contexte, les petites molécules organiques et leur criblage constituent des outils puissants et incontournables. La nécessité grandissante de disposer de larges séries de petites molécules de structures variées pour le criblage biologique constitue un défi majeur du chimiste organicien. Parallèlement, l'intensification de l'étude des substances naturelles, réserve importante de molécules inédites et source d'inspiration pour la découverte de molécules bioactives, doit être maintenue.

3. La synthèse orientée vers la diversité

L'espace chimique complet regroupant toutes les possibilités de la diversité structurale a été évalué (par plusieurs algorithmes) entre 1030 à 10200 structures. Seule une fraction infinitésimale de cet espace a été explorée expérimentalement. La synthèse orientée vers la diversité (DOS) est une stratégie de choix pour explorer de larges portions de cet espace chimique. Cette stratégie doit être flexible (variétés des réactions chimiques réalisées) et efficace (réduction du nombre d'étapes d'activation/protection). L'élaboration par le chimiste organicien de plusieurs chemins de synthèse parallèles, successifs et compatibles entre eux afin de générer une large diversité structurale à partir de mêmes briques de départ, prend toute son importance dans l'identification de nouvelles plate-formes bioactives inaccessibles par les voies linéaires classiques.

Cette nouvelle approche de la diversité/complexité structurale nécessite en amont le développement de nouvelles méthodologies de synthèse organique éco-compatibles, rapides et efficaces (notion de « chimie verte » impliquant des réactions à économie d'atomes, processus catalytiques, synthèses sans groupement protecteur, réactions stéréosélectives, etc.). Cette nouvelle approche « DOS » devrait simplifier de nombreux problèmes, aussi bien en chimie médicinale qu'en synthèse totale de produits naturels.

4. Substances naturelles

Une réserve importante de petites molécules d'une diversité étonnante et encore largement inexplorée est présente dans la Nature (plantes, insectes, organismes marins et micro-organismes...). Seules 15 % des plantes ont été étudiées et le nombre est encore plus faible pour les bactéries, champignons, organismes marins (< 2 %) et insectes (< 0,1 %). Les métabolites primaires ont été sélectionnés dans l'évolution pour leurs fonctions essentielles, et les métabolites secondaires (substances naturelles) pour l'avantage qu'ils apportaient aux organismes les produisant. Ces derniers sont souvent associés à des activités biologiques très diverses, donc à des cibles biologiques potentiellement innovantes. Le domaine des substances naturelles est propice à de nombreuses avancées que ce soit en recherche fondamentale (métabolome, cibles originales, voies de biosynthèse, communication cellulaire) ou appliquée (composés à propriétés valorisables en thérapeutique ou industriellement).

Le développement de bases de données de métabolites secondaires et d'outils analytiques accélère l'identification de structures nouvelles, notamment par déréplication (élimination des molécules connues dans un mélange complexe). Ainsi, l'identification et la quantification des métabolites secondaires permettent d'avoir une empreinte chimique d'une cellule ou d'un extrait dans un contexte donné en établissant un profil métabolique. Ces données sont importantes pour la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les processus de défense, de reconnaissance et de coexistence des espèces. Les substances naturelles sont aussi utilisées comme outils moléculaires pour comprendre les médiations chimiques dans les écosystèmes.

Les produits naturels étant fréquemment obtenus en très petites quantités, leur synthèse devient souvent nécessaire aussi bien pour confirmer leurs structures chimiques que pour confirmer d'éventuels premiers résultats biologiques positifs, ou proposer des modifications fines de leur structure permettant des modulations de leurs propriétés biologiques. L'accès à des quantités suffisantes de la substance active (ou à ses analogues) nécessaires à la poursuite des études biologiques, constitue la force motrice du développement de nouvelles stratégies de synthèse totale.

5. Chimiothèques et criblage

L'enjeu du criblage à haut débit est de permettre l'identification de précurseurs de candidats médicaments. Dans le monde académique, il a surtout vocation à identifier de nouveaux pharmacophores pour étudier le vivant. Lorsque le criblage est enzymatique, la petite molécule va permettre de valider la fonction biologique de cette enzyme. Lorsque le criblage est phénotypique, la petite molécule va permettre d'identifier la cible.

La Chimiothèque Nationale joue un rôle clé dans cette activité ; elle s'adosse à un réseau français de plate-formes de criblage ainsi qu'à une société savante de chémo-informatique. Créée en 2003, elle a permis de recenser le patrimoine des laboratoires académiques français (55 000 molécules de synthèse, 15 000 extraits) et de proposer « une seconde vie » à ces molécules. Cette expérience unique en Europe sert de modèle à la constitution d'une chimiothèque européenne et à son criblage dans le projet européen EU-Openscreen.

D'autres approches de criblage sont envisagées comme le criblage virtuel. La modélisation moléculaire permet de sélectionner les ligands potentiellement actifs d'une cible dont la structure est connue ; ceci réduit considérablement le nombre de composés à tester expérimentalement. Le criblage par fragments est une approche alternative. Elle consiste à tester (souvent par RMN ou cristallographie) des composés de faible poids moléculaire qui n'ont qu'une très faible affinité pour la cible. L'association de ces fragments au sein de la cible augmente leurs propriétés d'inhibition ou d'activation et permet d'envisager un inhibiteur de plus haut poids moléculaire.

B. Vectorisation/Ciblage

Dans sa définition, la vectorisation représente la capacité de molécules/nano-objets à transporter efficacement d'un site d'administration vers un site d'action tout type de molécule : molécules biologiques, complexes organométalliques, polymères ; le site d'action visé étant tissulaire, cellulaire ou subcellulaire. Le cahier des charges associé au principe de vectorisation intègre les notions d'intégrité (protection de la molécule transportée vis-à-vis d'une activité chimique ou enzymatique), de ciblage et de toxicité (qui permet d'atteindre sélectivement le site d'action et d'empêcher la déperdition vers d'autres cellules ou tissus non souhaités, source de toxicité et d'effets secondaires), et de localisation au niveau du site d'action (qui assure l'accès de la molécule transportée au niveau de sa cible).

Le défi à relever concerne le développement de nouveaux systèmes d'administration et de transport efficaces qui satisfassent pleinement au cahier des charges de la vectorisation, que ces systèmes soient macromolécules (peptides conjugués ou modifiés covalemment, par des acides nucléiques, des sucres, des lipides, des fluorophores etc.), ou assemblages non covalents (nanoparticules polymères, liposomes, micelles...). La caractérisation des assemblages non covalents constitue par ailleurs un des défis de la chimie analytique (voir § IE). Ce développement inclut aussi les systèmes dits intelligents qui permettent une libération fine et contrôlée (par la lumière, la température, le magnétisme, l'alcalinité du milieu, une réaction enzymatique ou chimique etc.) des principes actifs (voir chimie in vivo, § IVB). Il est aussi indispensable de comprendre et connaître, de l'échelle moléculaire et cellulaire à celle de l'animal entier, les barrières biologiques et leurs interactions avec ces vecteurs et les molécules transportées. Ce dernier point est un enjeu capital, sans lequel il deviendra impossible de rationaliser et d'améliorer ces systèmes de vectorisation contrôlée pour délivrer efficacement des principes actifs, dont les médicaments. Tous ces enjeux nécessitent bien sûr une collaboration étroite entre chimistes, physiciens et biologistes mais aussi galénistes et cliniciens.

C. Matériaux pour le vivant

Les matériaux trouvent de plus en plus des développements vers le vivant dans les domaines de la vectorisation (plate-forme multifonctionnelle pour le ciblage et la modulation de cellules spécifiques), du biomédical (métaux, biominéraux, biopolymères, hydrogels), et de l'interface matériau/vivant (comprendre et contrôler les interactions des cellules vivantes avec les surfaces, interaction biomolécules/surfaces, stratégies de fonctionnalisation, ingénierie tissulaire). Les matériaux d'intérêt incluent les gels et composites, gels stimulables, systèmes réticulés, systèmes inter-pénétrés, émulsions, nano- et microparticules (à base d'or, de lipides, de carbone, de silicium, de fer, etc.), microsphères dégradables ou non, émulsions ou nanoparticules de solides hybrides cristallins (MOFs). Les aspects prospectifs concernent ici les systèmes théranostiques, les systèmes à libération contrôlée (pansements dits intelligents pour traiter les plaies chroniques), ainsi que le développement de surfaces antibiofilms biomimétiques reposant en particulier sur l'immobilisation de peptides antimicrobiens.