Section 26 Cerveau, cognition et comportement

III. Les neurosciences

Les objectifs des neurosciences intégratives sont multiples et visent tout d'abord à comprendre le fonctionnement du cerveau, à décrypter les bases neurales de la plasticité cérébrale, des adaptations comportementales et des fonctions cognitives comme la perception, l'apprentissage et la mémoire, l'attention, les émotions ou la prise de décision. Un second objectif, tout aussi essentiel, consiste à identifier les mécanismes responsables des pathologies du système nerveux et à proposer des pistes thérapeutiques. Afin de faire face à la complexité du cerveau et à ses multiples niveaux d'organisation, depuis les édifices macromoléculaires formant les constituants élémentaires des cellules nerveuses, les réseaux de signalisation intra et intercellulaires, les connexions cellulaires et circuits locaux, jusqu'à la connectivité à grande échelle dans l'organisation anatomique globale du cerveau, les chercheurs de la section 26 ont su créer des interfaces fortes avec d'autres domaines de la biologie, ainsi qu'avec la physique, la chimie, l'informatique et les mathématiques, sans oublier les sciences humaines et sociales.

1. Du gène au comportement

Le formidable développement des connaissances dans le domaine de la post-génomique fonctionnelle et de la biologie cellulaire et moléculaire du neurone a permis de nouvelles synergies avec les neurosciences comportementales et cognitives, entraînant des percées importantes dans la compréhension des bases moléculaires du comportement et dans la modélisation des pathologies du cerveau. L'approche génomique des bases moléculaires du comportement a maintenant recours à des atlas d'expression génique ciblée, à des analyses de profils de transcription en relation avec un phénotype (ou un état) aussi bien qu'à une recherche d'association entre phénotype et polymorphismes de séquence au sein d'une population. Ces analyses du transcriptome permettent notamment de détecter la signature d'une pathologie ou d'un état (autisme, sevrage aux drogues, consolidation mnésique) à travers un pattern spécifique de transcription. Les avancées de nos connaissances sur les bases génomiques de nos modèles d'études et celles des techniques de transgénèse permettent de produire de nouveaux modèles d'animaux transgéniques, avec un meilleur contrôle des sites d'insertion des gènes d'intérêt et une plus grande facilité de modulation spatio-temporelle de l'expression de ces gènes. De plus, dérivé technologique des manipulations génétiques, les approches d'optogénétique permettent d'activer ou de mettre sous silence de façon sélective des populations neuronales ciblées. Le succès de ces techniques est en partie lié à la relative facilité d'accès au matériel de base et aux souris permettant ces manipulations de l'activité neuronale. La précision spatio-temporelle et la sélectivité de ces techniques sont telles qu'elles permettent une dissection fonctionnelle extrêmement poussée des réseaux neuronaux normaux et pathologiques. L'étude des processus de régulations épigénétiques connaît aussi un engouement justifié en neurosciences comportementales. Un grand nombre de projets analyse les conséquences de l'expérience du sujet, d'un traitement pharmacologique ou d'une manipulation génétique sur une palette de plus en plus étendue de mécanismes de régulation épigénétique. Ce type d'analyse permet de mettre en évidence des altérations de la chromatine, souvent durables et auto-entretenues, qui induisent des modifications spécifiques du pattern d'expression génique.

L'étude de la neurogenèse adulte hippocampique ou bulbaire connaît actuellement une grande expansion. L'implication des nouveaux neurones dans les processus perceptifs et cognitifs était généralement acceptée mais les travaux récents démontrent que les stades de développement de ces nouveaux neurones pourraient jouer un rôle critique dans l'évolution de leurs propriétés et, donc, de leur fonction au sein du réseau neuronal qu'ils intègrent. L'impact de l'arrivée de ces nouveaux neurones sur d'autres formes de plasticité neuronale au sein de ce réseau est progressivement mis à jour. Inversement, l'expérience du sujet affecte de façon marquée différents aspects de la neurogenèse, de la prolifération à la maturation morphologique et fonctionnelle des nouveaux neurones. Ce domaine de recherche bénéficie d'avancées technologiques importantes permettant d'identifier différentes populations de nouveaux neurones en fonction de leur âge et d'étudier leur niveau d'activation respectif suite à une stimulation expérimentale. Par ailleurs, on assiste à une multiplication des outils de biologie moléculaire permettant de préciser le stade de développement des nouveaux neurones avec une plus grande finesse, ainsi que des lignées de souris transgéniques permettant de moduler directement la neurogenèse ou l'activation des nouveaux neurones afin d'en disséquer plus précisément les rôles fonctionnels. Le développement de techniques de marquage (ex : molécule ligand, anticorps passant la barrière hémato-encéphalique, vecteurs viraux) couplées à une imagerie in vivo de plus en plus performante (résolution spatiale et temporelle) permet actuellement de visualiser l'évolution de la distribution microscopique ou macroscopique d'éléments cellulaires (ex : dendrites, synapses) ou de protéines d'intérêt (ex : peptide amyloïde), que ce soit dans un but de recherche fondamentale, ou comme outil de diagnostic dans des pathologies du cerveau ou de suivi des effets d'une thérapie. Au plan pharmacologique, outre la mise au point de nouvelles molécules thérapeutiques pour des approches en R&D, l'interaction chimie/biophysique/neurosciences apporte également des solutions novatrices pour favoriser la délivrance des molécules d'intérêt à leur cible.

2. À la recherche du code neural

Décrypter le code neural consiste à comprendre les règles des représentations neuronales telles que l'on peut les enregistrer à travers l'activité électrique de neurones individuels ou de larges populations. L'étude de ce codage neural est aujourd'hui au cœur des recherches de nombreuses équipes de neurophysiologie françaises, que ce soit dans le domaine sensoriel, moteur ou cognitif. Ces études représentent un enjeu majeur parce qu'elles conduisent déjà à la mise au point d'interface homme/machine et de systèmes de substitution sensorielle ou de restauration de certaines fonctions motrices.

L'étude électrophysiologique des variations d'activité neurale en relation avec l'activité comportementale a pris un essor particulièrement important. L'activité des réseaux de neurones n'est désormais plus analysée uniquement au sein d'une structure mais également en parallèle dans plusieurs structures interconnectées, grâce aux avancées technologiques dans la miniaturisation de sondes multisites in vivo et l'augmentation notable de la puissance des systèmes de traitement des signaux. Au cours de ces dernières années, le développement de nouvelles techniques d'enregistrement reposant sur l'utilisation de systèmes multi-électrodes a renouvelé les perspectives dans ce domaine, en offrant la possibilité d'explorer le fonctionnement du SNC au niveau mésoscopique, c'est-à-dire au niveau d'assemblées cellulaires, tout en préservant l'accès simultané à l'information cellulaire. Ces techniques rendent donc possible l'enregistrement simultané d'un grand nombre de neurones au sein de différentes régions cérébrales pendant la réalisation d'une tâche cognitive. Ces enregistrements se sont développés également chez l'Homme, grâce aux enregistrements intracérébraux réalisés chez les patients épileptiques pour établir leur bilan préchirurgical. Ces approches ont notamment permis de mettre en évidence l'apparition d'assemblées de neurones co-activés au sein des structures cérébrales à des étapes bien précises du déroulement d'une tâche comportementale (ex : point de choix, consolidation), ainsi que l'augmentation de la cohérence des activités de deux structures mobilisées au cours d'une tâche. L'analyse des différents types d'activité oscillatoire de ces assemblées de neurones et le rôle de différentes catégories de neurones (en particulier les sous-populations d'interneurones inhibiteurs) dans l'émergence et la régulation de ces activités synchrones mobilisent de plus en plus de laboratoires de la section 26. Ces approches ont été développées dans des domaines aussi variés que l'apprentissage et la mémoire ou la perception sensorielle. Les découvertes récentes à l'aide de ces nouveaux outils s'appuient, de plus, sur de nouvelles méthodes de traitement du signal et sur les neurosciences computationnelles. Face à cette évolution qui requiert de nouvelles compétences tout en imposant de nouvelles contraintes, la communauté française des neurophysiologistes s'est fédérée au sein du GDR « Multi-électrodes », très actif, qui offre des formations aux jeunes chercheurs et intensifie les collaborations entre les différentes équipes de recherche.

3. Apport de l'imagerie cérébrale

Depuis plus de deux décennies, les techniques d'imagerie cérébrale telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomographie par émission de positrons (TEP) ont permis des avancées majeures dans l'étude des bases neurales des fonctions cognitives chez l'Homme sain, au cours du développement et du vieillissement, ou dans des conditions pathologiques. Les méthodes de traitement automatisé des images 3D numériques (Voxel-based morphometry) et l'imagerie du tenseur de diffusion, qui permet d'avoir accès à la structure des faisceaux de substance blanche, ont produit une véritable renaissance de la neuroanatomie. Sur le plan de l'imagerie fonctionnelle, les protocoles dits « block design » ou « event-related design » ont permis d'identifier des aires cérébrales impliquées dans des tâches cognitives. La possibilité d'enregistrer en continu le signal BOLD et ses oscillations au cours d'une tâche donnée, permet grâce à une analyse adaptée (analyse en composantes indépendantes, par exemple) de révéler les réseaux sous-tendant les fonctions cognitives. Appliqués à l'état de repos, ce type de paradigme et d'analyse de données a permis d'aborder l'étude des bases neurales de ce que l'on appelle le « brain default mode », un état mental, métabolique et neural particulier qui correspond aux périodes d'activité spontanée et non dirigée du cerveau. Cette approche contribue à établir la carte macroscopique de la connectivité cérébrale (connectome). Dans ce contexte, la participation des laboratoires français aux grands projets internationaux de connectomique (ex : Human Connectome Project, Braintome, CONNECT...) pourrait être augmentée. Enfin, les méthodes telles que la TEP permettent le développement d'outils d'imagerie moléculaire particulièrement importants pour l'étude du fonctionnement cérébral normal et pathologique.

Le développement de la résonance magnétique à haut champ a permis d'ouvrir ce type de recherches à l'animal, chez le rongeur anesthésié et chez le singe éveillé engagé dans une tâche cognitive. Ces travaux, qui n'en sont qu'à leur début, permettent d'une part d'affiner la connaissance des mécanismes des opérations cognitives par l'approche lésionnelle (réversible et irréversible) et d'autre part de coupler ces études d'imagerie à des enregistrements électrophysiologiques. En effet, l'un des défis des prochaines années est d'intégrer dans un même schéma conceptuel les données électrophysiologiques obtenues depuis plusieurs décennies et celles issues de la neuroimagerie. Cette approche est le maillon indispensable pour comprendre les relations entre l'activité de neurones ou groupes de neurones, mise en évidence par l'électrophysiologie, et les activations cérébrales enregistrées en IRM. La mise en place récente en France de plateformes d'imagerie primate non humain permettra d'établir les homologies anatomiques et fonctionnelles entre l'Homme et le singe et de valider les modèles animaux de pathologies humaines. La connaissance des corrélats anatomo-fonctionnels conduit à l'identification de réseaux fonctionnels de neurones responsables de la fonction et dont la lésion, focale ou diffuse, aiguë ou progressive, est à l'origine de symptômes cliniques, qu'ils soient moteurs, perceptifs, ou mnésiques.

Une nouvelle thématique dans le domaine de la neuroimagerie cognitive a émergé au cours des dernières années, qui concerne l'identification de variants géniques associés à la variabilité des phénotypes cérébraux morphologiques ou fonctionnels. Cette thématique repose sur l'analyse conjointe de grandes banques comportant images cérébrales et données de génotypage chez les mêmes individus. Son émergence est rendue possible par le développement simultané d'analyses automatisées de neuro-images et de méthodes de génotypage à haut débit. La puissance statistique nécessaire à ce type d'approche a conduit à la création de consortia regroupant plusieurs dizaines de laboratoires, dont ENIGMA et CHARGE, et permettant d'accéder de ce fait à de très grands échantillons. Cette évolution est cohérente avec celle observée dans le domaine du comportement et de la physiologie (cf. les High Maintenance Cohorts). Elle doit s'accompagner, plus encore que les travaux d'imagerie menées ces dernières années, de la collaboration de multiples disciplines comprenant la génétique, la psychologie cognitive, l'informatique (gestion des très grandes bases de données) et les mathématiques, dont l'apport pour le développement et la mise en œuvre de méthodes statistiques multi-variées sur de grands échantillons est devenu crucial.

4. Apport des neurosciences computationnelles

Les quelque cent milliards de neurones interconnectés font du cerveau humain une structure extrêmement complexe capable de traiter une multitude d'informations simultanées en un temps record. En regard de cette complexité, il est évident qu'une approche modélisatrice est nécessaire pour fournir de nouveaux cadres conceptuels et de nouveaux objets d'analyse. Ces modélisations, alliant modèles mathématiques et réseaux formels neuro-informatiques, nécessitent des compétences diverses issues de différents champs disciplinaires. Les neurosciences computationnelles combinent ainsi l'expérimentation avec la théorie et les simulations numériques, ce qui permet d'ouvrir des possibilités nouvelles au niveau scientifique et des applications technologiques pour la conception de machines capables de traiter l'information du monde réel de façon « intelligente ». La neuro-informatique concerne plus spécifiquement la conception et la réalisation de méthodes d'analyse mathématique, la constitution de bases de données en neurosciences et les outils qui s'y rapportent. Les neurosciences computationnelles et la neuro-informatique combinent donc des spécialistes d'horizons différents (biologistes, physiciens, mathématiciens, informaticiens, ingénieurs et médecins). De ces études sont issus les principes du fonctionnement cérébral, formalisés sous forme de modèles théoriques qui sont ensuite testés par la simulation numérique. Ces modèles peuvent également être implémentés directement sur des circuits électroniques ou bien à plus grande échelle, à l'instar du Human Brain Project européen, pour tenter de simuler le fonctionnement du cerveau humain dans sa globalité grâce à des supercalculateurs. Ces approches computationnelles, telles que le projet Virtual Brain, incorporent les données fonctionnelles issues de l'imagerie cérébrale (EEG, MEG, connectivité fonctionnelle) et peuvent par la suite être utilisées comme outil pour investiguer les dysfonctionnements du cerveau et sa plasticité, en particulier dans les cas où les pathologies résultent d'interactions multiples dans le réseau cérébral. La structuration des neurosciences computationnelles a donné lieu à plusieurs ateliers Neurocomp.

5. Neurosciences cliniques

Les maladies neurodégénératives et les pathologies psychiatriques constituent aujourd'hui l'essentiel de la recherche en neurosciences cliniques. Dans le cadre de ces pathologies, deux priorités ont été affichées par le programme européen Horizon 2020 et reprises dans le rapport de l'ITMO « Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie » dans sa contribution à la Stratégie Nationale de Recherche :

– Comprendre le fonctionnement et le dysfonctionnement du système nerveux (développement, maturation, vieillissement) en interaction avec le génome et l'environnement.

– Identifier les mécanismes à l'origine des maladies neurologiques et psychiatriques pour de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques au travers d'une recherche translationnelle performante.

Dans ce contexte, ces dernières années ont vu se développer la recherche de biomarqueurs précoces. L'intérêt pour ces biomarqueurs s'est trouvé accentué par les approches dites « omiques », qui concernent la biologie moléculaire (génomique, transcriptomique, protéomique) et, plus récemment, l'imagerie cérébrale structurale et fonctionnelle et l'électrophysiologie, avec la connectomique qui connaît aujourd'hui un développement considérable. Ces biomarqueurs ont permis des avancées significatives dans le diagnostic, le pronostic, le traitement mais aussi la prévention des maladies neurodégénératives. Cette approche, couplée aux mesures de vigilance, perceptions sensorielles, performances cognitives (mémoires de reconnaissance épisodique et spatiale, langage, fonctions exécutives) et contrôle moteur, favorise une approche intégrative et pluridisciplinaire des processus impliqués dans la neuro-dégénérescence. Ils constituent un préalable indispensable au développement de la médecine personnalisée, qui est une priorité pour les pathologies neurologiques et psychiatriques étant donné la faible efficacité relative des traitements dans ces domaines. Les pathologies psychiatriques ont jusqu'à présent peu bénéficié de ces études « omiques ». Les approches connectomiques qui quantifient la variabilité de la connectivité cérébrale anatomique et fonctionnelle pourraient, si les résultats récents se trouvaient confirmés, permettre la mise en évidence de biomarqueurs encore absents dans ce domaine. Enfin, ces approches basées sur le recueil et l'analyse d'un très grand nombre de données souvent multimodales (data mining) concernent également les données comportementales, avec en particulier des études de cohortes de populations à risque (patients âgés, patients souffrant de pathologies de la locomotion...) ou pour lesquelles les données de santé sont quasiment inexistantes (étudiants).

Ces approches en plein développement ne doivent pas masquer les avancées produites par les études plus classiques basées sur le test d'hypothèses. Il a en particulier été possible d'approfondir de façon très significative la connaissance des réseaux cérébraux corticaux et sous-corticaux impliqués dans le contrôle des fonctions sensorielles, cognitives, affectives et motrices, ainsi que de permettre une meilleure compréhension du rôle des grandes voies de neurotransmission dans les maladies neurodégénératives, ouvrant alors des pistes thérapeutiques innovantes. Par exemple, l'analyse de l'implication de différents types de récepteurs, par l'utilisation d'animaux knock-out ou knock-in ou de lignées génétiques mutantes, permet de comprendre et d'affiner le rôle des grands systèmes de neurotransmission dans des maladies neurodégénératives de type Parkinson, Huntington ou Alzheimer. Les études cliniques qui en ont découlé ont, par exemple, permis de mettre en évidence de nouvelles populations neuronales (cholinergiques) impliquées dans le contrôle moteur chez les malades parkinsoniens et ouvert des pistes thérapeutiques complémentaires, voire alternatives, aux traitements impliquant les systèmes neuronaux dopaminergiques. Sur un versant comportemental, les travaux qui caractérisent les troubles cognitifs observés dans la pathologie mentale offrent de nouvelles possibilités thérapeutiques. On peut citer pour exemple les travaux sur la méta-mémoire chez les patients schizophrènes permettant d'améliorer les techniques de remédiation cognitive. Dans le domaine de l'autisme, citons également l'évolution paradigmatique importante que constitue l'étude du déficit de la motivation sociale, comparée aux hypothèses développées précédemment, centrées sur un déficit de théorie de l'esprit et/ou des fonctions exécutives. Cette évolution ouvre, ici encore, de nouvelles perspectives de prise en charge. D'autres exemples de synergie entre chercheurs et cliniciens ont permis des avancées importantes, telles que la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique dans le trouble obsessionnel compulsif, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive guidée par neuro-navigation dans les hallucinations, les innovations pharmacologiques dans l'autisme, les troubles anxieux et l'addiction, l'aide au dépistage d'une vulnérabilité à la schizophrénie, aux troubles bipolaires et à l'autisme, et de manière générale, la possibilité de suivre des projets « du laboratoire à la cité ». Dans ce contexte, le récent GDR-Recherche en psychiatrie, a pour objectif de créer un espace collaboratif de recherche en psychiatrie pour partager une stratégie scientifique à l'échelle nationale, en favorisant le développement d'approches méthodologiques dans le champ de la modélisation, le partage de données de santé, les neurosciences cognitives, l'imagerie, la modélisation animale, l'innovation diagnostique et thérapeutique... Toutefois, les PHRC restent essentiellement attribués à des essais multicentriques thérapeutiques et non à des études de physiopathologie, un constat que fait également l'ITMO « Neurosciences ». Les financements apparaissent donc cloisonnés, entravant la complémentarité entre les projets de recherche clinique et ceux de recherche plus fondamentale. Enfin, l'effort portant sur l'organisation de regroupements thématiques nationaux doit être maintenu. Il est également soutenu par les associations de patients et des familles de patients et favorise les collaborations internationales.

6. Recherches en neurosciences intégratives

Vision

L'utilisation des méthodes comportementales classiques ainsi que les plus récentes approches par neuroimagerie ont permis des avancées majeures dans le domaine de la perception visuelle. L'enjeu est de parvenir à élucider les bases neurales des fonctions visuelles en intégrant la complexité des différentes échelles de l'organisation du système nerveux. Les travaux actuels combinent des études chez l'animal, l'Homme sain et le patient (psycho-physique, EEG, IRMf, TMS, enregistrements intracrâniens, imagerie photonique chez l'animal) avec des approches théoriques et des études de modélisation. Ces travaux ont pour objectif de déterminer les mécanismes clefs qui sous-tendent la remarquable efficacité des systèmes visuels biologiques de la perception – des traits visuels à la reconnaissance de scènes naturelles complexes –, d'analyser comment l'apprentissage et l'expertise peuvent structurer nos représentations visuelles, de cerner les effets délétères du vieillissement sain et pathologique sur la vision... Il s'agit alors de déterminer les représentations neurales de l'information visuelle, d'étudier la complexité et la dynamique des réseaux cérébraux impliqués dans le traitement sensoriel et la formation de percepts visuels, aussi bien qu'au cours de l'adaptation fonctionnelle et de la plasticité. Le récent développement des techniques d'enregistrement en IRMf chez le singe vigile permet aujourd'hui des approches parallèles chez l'Homme et le singe, conduisant à établir des homologies entre les aires corticales visuelles des deux espèces et, ainsi, à guider les expériences électrophysiologiques chez le primate.

L'utilisation de stimuli complexes et plus écologiques a renforcé l'intérêt pour l'étude de la perception à un niveau plus intégré. Ainsi, en France, des travaux expérimentaux et de modélisation sur la perception tridimensionnelle de l'espace ont permis de mettre en évidence la dynamique des réseaux cérébraux impliqués dans la perception spatiale, en particulier la façon dont le cerveau infère un environnement tridimensionnel à partir des images bidimensionnelles qui se forment sur les rétines, ce qui conduit à développer des systèmes bio-inspirés de vision stéréoscopique. Plusieurs équipes françaises s'intéressent aux capacités spécifiques de la vision centrale et de la vision périphérique, dans des études comportementales explorant la dynamique spatiale et temporelle de l'activité corticale. Cette question est importante puisqu'une perte de l'information sensorielle centrale ou périphérique (comme dans la Dégénérescence Maculaire liée à l'Âge ou le glaucome) entraîne des handicaps sévères affectant l'ensemble de la vie quotidienne (lecture, reconnaissance d'objets, interaction avec l'environnement...). Ces travaux amènent à explorer de nouvelles perspectives de réhabilitation permettant notamment d'améliorer la vision périphérique ainsi qu'à tester chez l'animal de nouvelles pistes thérapeutiques, telles que l'efficacité de prothèses rétiniennes, en mesurant les activités corticales et les comportements oculaires induits par de telles stimulations. De façon plus générale, plusieurs équipes françaises interrogent les processus de réorganisation du cortex visuel après une lésion située à une étape précoce du traitement visuel (rétine, nerf optique) aussi bien qu'après une atteinte corticale. Des travaux menés dans le domaine de la vision active se sont intéressés à déterminer les mécanismes et processus mentaux qui sous-tendent les déplacements du regard dans des tâches perceptives naturelles, mettant en évidence des régularités ou universaux de l'exploration. Il s'agit alors maintenant d'examiner les propriétés neurophysiologiques des systèmes impliqués.

Audition

Comprendre comment sont traités et identifiés les stimuli auditifs complexes de l'environnement, à travers notamment l'étude du code neuronal utilisé aux différents niveaux du système auditif, est toujours une des questions majeures des recherches actuelles dans le domaine de l'audition. Cette question est d'autant plus d'actualité que les troubles de l'audition sont un des enjeux de santé publique importants. La surdité partielle ou totale est de plus en plus fréquente dans la société où l'exposition au bruit devient de plus en plus présente sur une population de plus en plus âgée. La surdité entraîne de lourdes conséquences sur l'acquisition du langage et sur le développement socio-affectif de l'enfant et pose, aussi chez l'adulte, de graves problèmes de communication sociale, représentant ainsi un coût socio-économique grandissant. La compréhension des fonctions auditives et de leur perte a ainsi largement bénéficié de la multidisciplinarité développée au sein des différents laboratoires liés à la section 26. Les approches électrophysiologiques, pharmacologiques et de transgénèse sur différents modèles animaux ont permis de progresser sur les origines périphériques et centrales du vieillissement normal. Les recherches se tournent maintenant vers l'identité des gènes responsables de la surdité, permettant la mise en place d'un diagnostic précoce et de traitements innovants, notamment par thérapie génique. Les avancées importantes obtenues sur les capacités de réorganisation fonctionnelle de modèles animaux de surdité apportent un éclairage nouveau sur les processus de récupération de l'audition par prothèse auditive conventionnelle ou implantation cochléaire. Les données issues de modèles animaux de connectivité cérébrale nous renseignent sur les réseaux sous-tendant les processus de vicariance sensorielle induits par la perte auditive. Enfin, l'imagerie cérébrale chez l'Homme a permis, quant à elle, de définir la manière dont les aires corticales s'adaptent aux stimulations électriques véhiculées par les implants cochléaires, permettant ainsi un véritable pronostique du potentiel de réhabilitation par la neuroprothèse. De même, la connaissance des propriétés intrinsèques caractéristiques de chacun des hémisphères auditifs du sujet sain, nous renseigne sur les origines probables de dysfonctions du langage telles que la dyslexie. Dans tous les cas, ces approches transversales multi-échelles ouvrent des pistes innovantes dans les stratégies de réhabilitation du patient.

Attention

L'attention est une capacité cognitive éminemment transversale aux fonctions cérébrales qui améliore le traitement de l'information, aussi bien au sein de chaque modalité sensorielle que de façon intermodale. De par la nature ubiquitaire de ses effets (sur la perception, l'action, l'apprentissage et la prise de décisions), ainsi que pour son importance fondamentale en termes de relation avec le concept de conscience, l'attention constitue un sujet de recherche en expansion permanente en France, à la fois chez l'animal et chez l'Homme sain ou cérébrolésé. Grâce à l'utilisation des méthodes comportementales classiques et à leur conjonction avec les plus récentes approches par neuroimagerie fonctionnelle et neurostimulation, la recherche française a permis des avancées majeures dans le domaine de l'attention et son rapport avec la conscience. Au niveau de sa modélisation théorique, les études ont désormais permis d'identifier clairement deux aspects distincts au sein de ce domaine : ceux liés à des problématiques de sélection de l'information pertinente pour la perception et/ou l'action et ceux liés à l'accès de cette information à la conscience, dont la criticité a été largement soulignée par les études chez les patients atteints d'hémi-négligence suite à une lésion cérébrale. Si d'une part il a été reconnu depuis longtemps que les processus sélectifs de l'attention peuvent opérer indépendamment de la conscience, des avancées récentes ont identifié la possibilité d'un accès conscient à l'information non sélectionnée. Cependant, ces cas restent limités à des scènes visuelles élémentaires et un large consensus se dégage autour de la notion selon laquelle l'étude de l'accès à la conscience se doit de considérer les processus de sélection comme un prérequis. Cet accès peut d'ailleurs se produire même lorsque les processus de sélection interviennent a posteriori, le stimulus ayant déjà disparu. Au niveau de la neuroanatomie fonctionnelle, nos connaissances se consolident en qualifiant les effets attentionnels en termes d'augmentation de l'activité neuronale largement distribuée dans un réseau pariéto-frontal intéressant plutôt les régions associatives du cortex que les aires primaires (variant en fonction aussi de la modalité sensorielle). Une percée notable a permis de déterminer l'existence de liens fonctionnels étroits entre l'augmentation de la synchronie de phase de l'activité cérébrale rythmique (dans plusieurs bandes de fréquences) entre des régions éloignées de ce réseau pariéto-frontal et la perception consciente. De plus, des approches novatrices ont commencé à interroger avec succès la nature causale de la relation entre les schémas d'activité cérébrale rythmique induits expérimentalement, l'attention qui permet un accès conscient à l'information visuelle et les différences volumétriques interindividuelles dans la connectivité pariéto-frontale. Ces travaux suggèrent que l'épaisseur des faisceaux pariéto-frontaux joue un rôle modulateur important dans la régulation de l'activité du réseau attentionnel. Les approches électrophysiologiques chez le primate non humain commencent à déterminer le rôle respectif des aires frontales, impliquées majoritairement dans l'orientation de l'attention volontaire ou endogène, et les aires pariétales, liées principalement au contrôle exogène de l'attention.

Apprentissage et mémoire

Le GDR-NeuroMem rassemble l'ensemble des équipes travaillant sur l'apprentissage et la mémoire chez l'animal. L'étude des bases neurales de la mémoire vise à comprendre les interactions entre les différents niveaux d'organisation du système nerveux, depuis le niveau moléculaire et la multitude de cascades moléculaires mises en jeu au sein des différents compartiments cellulaires, en passant par les micro et macro-réseaux neuronaux et leur plasticité, jusqu'à l'expression comportementale des différents processus qui contribuent à l'acquisition des souvenirs, connaissances et savoir-faire. Chez le rongeur, cette recherche est servie par une large variété d'apprentissages (peur conditionnée, discriminations olfactives, reconnaissance d'objet, navigation spatiale...) et de protocoles, qui constituent en eux-mêmes des objets d'étude. La cognition spatiale constitue un modèle précieux pour l'étude des bases neurales des représentations telles qu'elles peuvent être appréhendées par l'activité des cellules de lieu hippocampiques. Des résultats récents montrent que les représentations hippocampiques dépendent d'interactions complexes au sein de réseaux impliquant, non seulement le cortex préfrontal et le striatum, mais aussi le cervelet. Il est notable que l'interaction cérébello-hippocampique dans la cognition spatiale observée chez la souris a été confirmée chez le sujet humain par enregistrement en IRMf lors de protocoles de navigation spatiale en réalité virtuelle. Les études chez l'animal se prêtent également bien à l'étude de la dynamique des processus mnésiques. Ainsi, dans une situation de transmission sociale de préférence alimentaire, il a été montré que le stockage des souvenirs au niveau cortical nécessite un dialogue temporaire hippocampo-cortical, ainsi qu'un « étiquetage » précoce des neurones corticaux dès l'encodage. Enfin, d'autres travaux chez le rongeur permettent l'analyse des mécanismes cellulaires et moléculaires des dysfonctionnements mnésiques présents dans des neuropathologies génétiques conduisant à un retard mental ou à des maladies neurodégénératives.

Langage

Les recherches en neurosciences sur le langage sont également très représentées dans la section 26, en intersection avec d'autres EPST, dont notamment l'INSERM et l'EHESS. La France est pionnière dans l'étude des réseaux cérébraux impliqués dans le traitement langagier chez l'adulte et, dans une moindre mesure, chez le bébé et le jeune enfant. Une ligne d'investigation particulièrement fructueuse, et dont le principal outil d'investigation est l'IRMf, cherche à élucider les origines du langage écrit du point de vue neuronal. Ces recherches trouvent leur pendant dans des études comportementales récentes sur les capacités de reconnaissance des formes, en l'occurrence orthographiques, chez le primate non-humain. Selon ces études, il est possible que les régions qui répondent de manière spécifique aux formes orthographiques chez l'Homme trouvent leur parallèle chez le primate non-humain. Les recherches actuelles sur les capacités langagières chez le nourrisson ainsi que chez le jeune enfant sont en lien direct avec les études comportementales princeps réalisées au sein de notre section. Ainsi, des capacités de détection des régularités de séquençage et de découpage de la parole en unités de sens, essentielles pour l'acquisition du langage, ont pu être caractérisées très précocement, aussi bien sur le plan fonctionnel qu'anatomique.

Motricité

L'étude des comportements moteurs (oculomotricité, locomotion, posture...) occupe une place importante parmi les thématiques développées au sein de la section 26. Comportements essentiels à la survie de l'animal et de l'Homme, ils sont le résultat directement observable et quantifiable de nombreux processus complexes d'intégration du système nerveux central, aussi bien au niveau cérébral que spinal. Même si de nombreux travaux ont démontré l'impact du contexte (environnemental, social ou émotionnel) et de l'expertise sur les performances motrices humaines, la compréhension des bases neurales du contrôle moteur repose encore souvent sur l'utilisation de modèles animaux plus simples (drosophile, aplysie, écrevisse, lamproie, amphibiens, rongeurs...). Les préparations réduites de système nerveux continuent de faire progresser nos connaissances quant aux mécanismes qui font émerger les dynamiques d'un réseau à partir des propriétés intrinsèques des neurones qui le composent et des messages extrinsèques (sensoriels ou autres) qu'ils intègrent pour, au final, produire une commande motrice parfaitement adaptée. Issu de ces travaux, le concept de générateur central de pattern (ou CPG) est aujourd'hui admis par tous. À présent, plusieurs équipes françaises étudient les interactions entre plusieurs CPG dans le but de replacer leur fonctionnement dans la dynamique plus complète de l'être vivant tandis que d'autres dissèquent l'intimité du circuit, en caractérisant dans les moindres détails les profils électrophysiologiques de ses neurones ou leurs capacités d'apprentissage ou de plasticité post-lésionnelle. De même, de nouveaux modèles génétiques permettent à présent de comprendre le rôle particulier de chacun des éléments du réseau, ouvrant de nouvelles voies vers de possibles cibles thérapeutiques contre les dommages pathologiques ou post-traumatiques. Cependant, ces dernières approches ne sont que peu utilisées en France, contrairement à nos voisins européens ou aux USA. Au-delà de l'analyse des CPG locaux, l'étude du contrôle moteur comprend aussi tous les mécanismes de programmation et d'apprentissage du mouvement (principalement chez le primate non-humain et humain, sain ou pathologique) ou le développement psycho-social du mouvement chez l'enfant, d'autres domaines où les neuroscientifiques français jouissent d'une très bonne réputation. Enfin, les travaux des équipes de la section 26 sur la motricité ne se limitent plus aujourd'hui aux seules études du fonctionnement animal ou humain mais s'ouvrent de plus en plus sur des approches et des applications robotiques telles que, par exemple, l'implémentation sur des robots volants de stratégies sensorimotrices parcimonieuses issues des études sur la navigation spatiale chez l'insecte ou le développement de membres neuro-prothétiques de suppléance contrôlés par des signaux physiologiques. Avec le développement de nouvelles approches intégrées, transdisciplinaires et parfois plus écologiques grâce à de nouvelles technologies moins voire non invasives, de nouvelles questions fondamentales sont aujourd'hui abordées par les équipes de la section 26 ; par exemple, sont recherchés la participation des informations afférentes à l'organogenèse de réseaux moteurs fonctionnellement adaptés, le développement d'interfaces directes cerveau-machine, l'adaptation des systèmes sensoriels au type de mouvement accompli (dans le cadre d'ajustements contextuels rapides ou dans un cadre plus développemental et évolutif) ou encore la variabilité interindividuelle (dans le cadre de très larges cohortes).

Prise de décision

Ce thème de recherche fait l'objet de travaux complémentaires menés chez le rongeur, le singe et l'Homme, la modélisation neuro-computationnelle des données tant comportementales que neurobiologiques est largement développée dans ce domaine. L'objectif visé est quadruple : identifier la contribution de facteurs cognitifs, sociaux et émotionnels dans la prise de décision ; identifier les bases neurales de cette fonction ; modéliser la précision et la dynamique d'une décision ; et comprendre l'altération de cette fonction dans des pathologies neuropsychiatriques. Faire des choix requiert l'intégration de la valeur des différents renforcements (bénéfices) que le sujet anticipe d'obtenir. Chez le rat, le cortex préfrontal médian joue un rôle essentiel dans cette intégration et la mise en place de l'innervation dopaminergique de ce cortex au cours de l'adolescence est concomitante du développement de cette aptitude. Chez le singe, l'enregistrement de l'activité neuronale unitaire permet de distinguer des rôles spécifiques des composantes du cortex préfrontal, telles que l'intégration d'informations liées au renforcement dans le cortex cingulaire antérieur et la régulation des fonctions de décision dans le cortex préfrontal dorso-latéral. Chez l'humain, l'altération des processus de décision est étudiée dans diverses pathologies (autisme, schizophrénie, addiction, jeu pathologique...) et à l'aide de techniques d'IRMf ainsi que d'enregistrements unitaires effectués chez des patients (épileptiques) implantés d'électrodes profondes. Des perspectives thérapeutiques sont explorées, via l'étude de facteurs neuropharmacologiques (dopamine) ou hormonaux (cortisol, œstrogènes, ocytocine). De plus, l'ensemble des travaux conduits sur les bases neuronales de la prise de décision et de la résolution de problème ouvre des perspectives de développement dans le secteur de la neurobotique pour matérialiser des systèmes autonomes de planification et d'apprentissage en interaction avec l'environnement.