Section 27 Relations hôte-pathogène, immunologie, inflammation

III. Immunité et cancers

Le système immunitaire a pour fonction principale de maintenir l'intégrité du soi, en particulier en éliminant les agents infectieux. Son implication dans le contrôle des cancers, bien que longtemps controversée, est maintenant clairement établie. En effet, des arguments expérimentaux solides ont montré que le système immunitaire joue un rôle clé dans la prévention de l'expansion de cellules transformées et dans leur destruction avant qu'elles ne deviennent des tumeurs. Toutefois, l'induction d'une réponse immunitaire anti-tumorale spontanée est souvent inefficace et se traduit très rarement par l'éradication des cellules cancéreuses.

Les avancées récentes dans notre compréhension de la régulation des réponses immunitaires ont permis l'émergence de nouvelles immunothérapies anti-tumorales. Parmi celles-ci, on distingue : 1) les modulateurs immunitaires dont la fonction est de potentialiser les défenses immunitaires naturelles, 2) les anticorps monoclonaux ciblant des antigènes à la surface des cellules cancéreuses ou encore des récepteurs inhibiteurs de point de contrôle (tels que CTLA-4, PD1 et PDL1) qui vont permettre de réactiver les lymphocytes T, 3) le transfert adoptif de lymphocytes T autologues. En 2010, l'approbation par la FDA du premier vaccin pour le traitement du cancer de la prostate à un stade avancé, puis de l'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, pour traiter le mélanome métastatique en 2011, représentent deux des avancées les plus significatives dans le développement d'immunothérapies au cours des dernières années. Ainsi, l'immunothérapie du cancer a été considérée comme le « Top Scientific Breakthrough » par le magazine Science en 2013. L'immunothérapie suscite aujourd'hui un engouement considérable, car elle pourrait non seulement traiter un large type de cancers, mais aussi produire des résultats plus durables que la chimiothérapie ou la radiothérapie, avec des effets secondaires réduits. Selon des analystes, l'immunothérapie représentera 60 % des traitements contre le cancer dans dix ans.

Malgré les progrès considérables de l'immunothérapie anti-tumorale, les résultats cliniques restent limités, en particulier à cause de l'insuffisance de la réaction immunitaire locale et de la résistance des cellules tumorales à l'action cytotoxique des lymphocytes T. En effet, pour détruire des tumeurs établies, les lymphocytes T doivent se déplacer, coloniser le stroma et être activés pour déclencher leurs fonctions effectrices telles que la lyse des cellules tumorales et la sécrétion de cytokines. Ainsi, des lymphocytes T sélectionnés pour l'expression d'un récepteur spécifique d'antigènes tumoraux, amplifiés in vitro, ont été administrés à des patients atteints de cancer, mais l'optimisation de cette approche bénéficiera d'une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent la fonctionnalité de ces lymphocytes. En effet, de nombreux groupes s'attachent à différencier des cellules T CD4+ naïves en présence de différents cocktails cytokiniques. Les sous-populations de lymphocytes T générées (Th1, Th17, Th9, etc.) vont ainsi se spécialiser pour une fonction qui leur est propre et être caractérisées par une production importante de cytokines susceptibles de participer directement ou indirectement au contrôle de la progression tumorale. Par ailleurs, des données récentes ont mis en évidence la contribution de facteurs épigénétiques dans la plasticité lymphocytaire. Cela a pour conséquence le masquage de certains gènes devenus silencieux. Cette découverte est d'autant plus importante qu'elle démontre pour la première fois la possibilité d'influencer le destin de lymphocytes T CD4+ en agissant non plus uniquement au niveau de gènes, mais aussi au niveau des mécanismes épigénétiques qui régulent leur expression. L'ensemble de ces travaux ouvre évidemment la voie à de nouveaux traitements.

Par ailleurs, l'écosystème de la tumeur est un milieu très complexe, et plusieurs mécanismes inhibant les réponses immunitaires anti-tumorales favorisent l'échappement de la tumeur à la surveillance immunitaire. Parmi ces mécanismes, les lymphocytes T régulateurs et les cellules myéloïdes suppressives jouent un rôle reconnu dans l'inhibition des activités fonctionnelles des cellules effectrices et leur présence dans la tumeur est souvent associée à un pronostic défavorable. Malgré quelques données antérieures en faveur des propriétés immunosuppressives et pro-oncogéniques des lymphocytes B, ce n'est qu'en 2011 qu'ont été identifiés et caractérisés des lymphocytes B régulateurs dans un contexte tumoral. En effet, dans un modèle expérimental de cancer du sein, leur rôle essentiel dans la progression métastatique a été établi via leur capacité à convertir des lymphocytes T CD4+ conventionnels en lymphocytes T régulateurs par un mécanisme dépendant du TGF-β. Depuis, des équipes cherchent à identifier les facteurs tumoraux susceptibles d'induire ces lymphocytes B régulateurs. Cependant, rares sont encore les études de ces lymphocytes chez l'Homme, et la plupart d'entre elles mettent en évidence leur rôle protecteur chez des patients ayant développé des maladies auto-immunes. Il reste fondamental de disséquer leurs éventuelles propriétés immunosuppressives chez les patients atteints de cancer.

Un autre défi important sera de mieux prendre en compte la complexité du micro-environnement tumoral et en particulier des composantes non immunitaires de celui-ci ou des ganglions drainant la tumeur où débute la réponse lymphocytaire T anti-tumorale. Le développement de souris génétiquement modifiées a permis d'identifier de nouvelles cellules stromales et d'approfondir nos connaissances sur les fonctions immuno-régulatrices de ces cellules en conditions physiologiques et/ou pathologiques. La caractérisation des mécanismes régissant le remodelage des différents réseaux de cellules stromales infiltrant les tumeurs ou les ganglions drainant les tumeurs est un enjeu crucial. Un axe récent de recherche concerne les liens bidirectionnels entre l'angiogenèse et la réponse immunitaire anti-tumorale. En effet, au niveau moléculaire, la production de VEGF est à l'origine de l'expansion de cellules myéloïdes suppressives. Alternativement, des traitements par des anti-angiogéniques modulent certains paramètres liés à l'immunosuppression tels que les lymphocytes T régulateurs et les cellules myéloïdes suppressives. Finalement, de plus en plus d'équipes s'intéressent à la relation microbiote et cancer. En effet, une modification de la flore microbienne peut être à l'origine de maladies inflammatoires, mais aussi de cancer. À titre d'exemple, l'analyse du microbiome intestinal a révélé une diminution significative de bactéries productrices de butyrate dans le colon de patients atteints de cancer colorectal. De nouvelles études seront nécessaires pour mieux discerner entre les conséquences de l'inflammation liée aux interactions hôte/pathogènes sur la tumorigénèse versus un rôle direct du microbiote sur la phase d'initiation du cancer. La caractérisation de la composition du microbiote chez les malades ouvrira également la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques basées sur sa modulation via la consommation de pré- et probiotiques. Une meilleure compréhension de l'interaction entre la cellule cancéreuse et le stroma tumoral repose non seulement sur l'identification des cellules de l'écosystème tumoral, mais aussi sur l'étude de leurs caractéristiques morphologiques au niveau tissulaire. Ce défi ne pourra pas être relevé sans avancées technologiques permettant l'analyse à haut débit d'images de biopsies tumorales, l'extraction de données, et une quantification des cellules qui résident dans des échantillons tissulaires. La microscopie multiphotonique ou la microscopie à haute résolution sont particulièrement adaptées à l'analyse de la complexité tumorale dans des modèles animaux. Une équipe française a récemment développé des outils bioinformatiques dont la création de banques de données multiparamétriques en cancérologie, et des logiciels d'analyses dédiés. De tels projets de biologie intégrative devraient permettre de mieux comprendre la complexité du micro-environnement des tumeurs humaines via l'identification des différents paramètres immunitaires associés à la survie des patients, et la généralisation de l'immunoscore dans la classification des cancers. Ce niveau d'automatisation permettra aux chercheurs d'identifier des interactions cellulaires, des signatures complexes, et de nouveaux biomarqueurs qui seront tous essentiels au développement d'immunothérapies innovantes.