Section 25 Neurobiologie moléculaire et cellulaire, neurophysiologie

II. Vers une connaissance approfondie de la transmission synaptique

A. L'émergence du rôle des cellules gliales dans les réseaux neuronaux

1. Les astrocytes

Un domaine émergeant dans le champ des neurosciences est celui des interactions dynamiques et métaboliques entre neurones et cellules gliales. En premier lieu, ces interactions concernent une population majoritaire de la glie, les astrocytes. Un rôle important des astrocytes consiste à moduler le métabolisme cérébral. Ces cellules sont en contact avec le système vasculaire qu'ils entourent par des terminaisons qualifiées de « pieds astrocytaires ». Ces terminaisons captent les substrats énergétiques et les distribuent aux neurones. La présence de nombreuses jonctions communicantes entre astrocytes, perméables au glucose et à ses métabolites, constitue le support morphologique de réseaux astrocytaires. Récemment, la mise en évidence de transporteur du lactate dans les oligodendrocytes (cellules myélinisantes du cerveau) a permis d'identifier leur contribution à l'apport énergétique des axones.

Dans plus de 50 % des cas, les prolongements de cellules astrocytaires sont également étroitement associés aux deux éléments synaptiques, la terminaison axonale et la membrane post-synaptique. De ce fait, une nouvelle entité fonctionnelle, la « synapse tripartite », a été proposée dans la mesure où les astrocytes expriment des récepteurs et des transporteurs membranaires de la plupart des neurotransmetteurs. Ces cellules peuvent également libérer des « gliotransmetteurs » (glutamate, D-sérine, ATP, lactate) qui modulent l'activité neuronale en agissant au niveau pré- ou post-synaptique et même extra-synaptique. La signalisation calcique astrocytaire semble jouer un rôle prépondérant dans ces interactions et constitue une modalité d'intégration de l'information. Cependant, le rôle direct de cette signalisation calcique dans la modulation de la transmission synaptique, ainsi que la nature vésiculaire de la gliotransmission, demeurent des sujets de controverse.

2. La microglie

La microglie, longtemps négligée, s'avère être un élément majeur du système nerveux. Faisant partie intégrante du système immunitaire inné, elle surveille étroitement le micro-environnement neuronal. Le développement récent de nouveaux outils de biologie moléculaire a permis de définir les origines des cellules microgliales en tant que macrophages primordiaux, distincts du sac vitellin, qui envahissent le tube neural prématurément pendant le développement, avant que la barrière hématoencéphalique ne soit formée. Des travaux suggèrent que la microglie pourrait réguler la synaptogenèse et l'élimination des synapses par activation de la cascade du complément. La microglie est également impliquée dans de nombreuses pathologies du système nerveux. Ainsi, des programmes transcriptionnels responsables d'états microgliaux spécifiques sont activés lors de lésions neuronales. De plus, des gènes microgliaux ont été associés à des maladies neurodégénératives. C'est le cas de CD33 dans la maladie d'Alzheimer, TREM2 dans la démence frontotemporale et IRF8 dans la sclérose en plaque. Enfin, l'activité locomotrice, altérée chez les souris inactivées pour le gène MECP2 (un modèle animal du Syndrome de Rett), peut être rétablie en ré-exprimant ce gène spécifiquement dans la microglie.

3. Les cellules NG2

Les cellules NG2, précurseurs d'oligodendrocytes, peuvent former des « synapses » avec les neurones. Le fonctionnement et le rôle de ces synapses sont encore largement inexplorés. De plus, la diversité fonctionnelle de ces cellules pose la question de savoir si elles représentent une seule ou plusieurs populations distinctes.

L'ensemble de ces données contribue à établir que contrairement à une idée reçue, les cellules gliales ne sont pas uniquement des cellules de soutien, mais qu'elles jouent également un rôle actif dans le développement et le fonctionnement des réseaux neuronaux. L'étude des interactions entre microglie, macrophages périvasculaires, monocytes vasculaires et cellules dendritiques dans les pathologies du système nerveux sera un domaine en expansion dans les prochaines années. Les techniques de pointe comme le « Single Particle Tracking » et l'optogénétique in vivo, déjà utilisées pour l'étude des neurones, sont applicables aux cellules gliales et devraient permettre des avancées significatives dans ce domaine. À l'avenir, il sera important de porter une attention particulière au rôle actif de ces cellules dans la transmission du signal nerveux, la plasticité neuronale et les fonctions physiologiques et pathologies du système nerveux.

B. L'émergence de nouveaux concepts de plasticité synaptique

Le bon fonctionnement du cerveau humain dépend de l'intégrité d'environ dix mille milliards de synapses dont les modifications en réponse à des stimuli extérieurs constituent les bases de l'apprentissage et de la mémoire. La compréhension de la transmission du signal nerveux et de la plasticité synaptique, en lien avec le comportement de l'individu, représente donc un enjeu majeur des neurosciences.

La petite taille des synapses centrales a été pendant longtemps un facteur limitant pour leur étude au niveau unitaire. Le développement des techniques de microscopie bi-photonique, de microscopie super-résolutive, d'électrophysiologie, les méthodes de décageage de neurotransmetteurs et d'optogénétique ont permis de lever ce verrou. En revanche, ces études concernent seulement un petit échantillon de types de synapses. On peut donc espérer que des études comparatives plus détaillées des propriétés de différentes synapses présentes dans des régions distinctes du cerveau se développent.

Il faudra également étudier les modalités différentielles de plasticité des synapses de même type, car nous n'avons que très peu de données quantitatives et qualitatives de l'étendue de ces changements. En effet, nous constatons une complexification des « règles de plasticité ». Ainsi, la découverte de l'importance de l'ordre des potentiels d'action pré- et post-synaptiques (« spike-timing-dependent plasticity » ou STDP) a mis à mal la règle « Hebbienne » qui considérait seulement la coïncidence de l'activité pré- et post-synaptique. Actuellement, ces règles ne cessent de se complexifier et font progresser notre compréhension des énormes potentialités de la transmission nerveuse au sein de notre cerveau.

Bien qu'il soit généralement admis que la plasticité synaptique est le mécanisme qui sous-tend la mémoire et l'apprentissage, un des défis majeurs actuels est de relier de manière expérimentale ces deux phénomènes. Parmi les difficultés rencontrées, nous pouvons souligner la diversité et le caractère souvent peu physiologique des conditions utilisées pour l'étude de la plasticité synaptique in vitro. In vivo, une première avancée dans ce domaine a été réalisée grâce à l'utilisation de souris obtenues par mutagénèse conditionnelle (souris transgénique ou knock-out pour une région spécifique du cerveau). La combinaison de techniques électrophysiologiques chez l'animal libre de ses mouvements, avec des études comportementales contrôlées, a permis d'obtenir les premières corrélations entre plasticité synaptique et mémoire.

Le développement récent de sondes optogénétiques pourrait permettre d'apporter des réponses causales. Il en existe deux sortes : les protéines excitatrices comme la channelrhodopsine-2 (ChR2) et les protéines inhibitrices comme l'halorhodopsine (NpHR). Lorsque des neurones sont transfectés avec des vecteurs codant pour ChR2 ou NpHR, leur illumination avec la longueur d'onde adéquate entraîne une dépolarisation de la membrane et l'émission de potentiels d'action pour ChR2, ou une hyperpolarisation et une diminution d'émission des potentiels d'action pour NpHR. En plaçant l'une de ces protéines optogénétiques sous le contrôle du promoteur d'un marqueur de plasticité synaptique tel que fos, il devient possible d'identifier les neurones activés par l'apprentissage d'une tâche donnée et de les activer ou de les inhiber optiquement de façon spécifique. Ces études de plasticité en conditions plus physiologiques devraient permettre d'analyser de façon très précise, au sein d'un réseau neuronal, le lien entre transmission du signal nerveux, plasticité synaptique et apprentissage.

Un autre aspect essentiel des mécanismes de la plasticité synaptique est celui du rôle connu des neuromodulateurs du cerveau (dopamine, sérotonine et noradrénaline) dans l'apprentissage et la mémoire. Ces neuromédiateurs représenteraient des signaux de renforcement positif ou négatif de la plasticité des synapses dont le mode d'action reste très méconnu.