Section 27 Relations hôte-pathogène, immunologie, inflammation

II. Immunité anti-infectieuse, vaccinologie, thérapies innovantes

A. Immunité anti-infectieuse

L'immunité anti-infectieuse a longtemps été étudiée à partir des seules cellules du sang, de la rate et plus récemment des ganglions. Celle se mettant en place dans les muqueuses, portes d'entrée de la plupart des pathogènes, devient aujourd'hui un sujet fondamental d'étude. Les particularités des sous-populations de cellules immunitaires peuplant les principales muqueuses de l'organisme (intestinale, respiratoire et génitale) montrent la nécessité de les étudier de façon spécifique. Cette exploration n'est pas aisée et nécessite l'utilisation de modèles animaux pertinents, seuls capables de rendre compte de la complexité responsable du devenir de la réponse immune dans les tissus. L'utilisation de modèles animaux de plus en plus sophistiqués, permettant par exemple d'étudier la fonction d'un gène au niveau d'un (sous)-type cellulaire particulier, à un temps donné, doit être encouragée et les plateformes de haute technologie animale soutenues.

Les premières interactions survenant rapidement après la rencontre de l'agent infectieux avec les différents acteurs de l'immunité innée ou acquise apparaissent cruciales dans l'initiation, l'orientation et la régulation de la réponse. La découverte des mécanismes gouvernant la reconnaissance des micro-organismes, dont les agents infectieux, par les récepteurs innés (par exemple récepteurs de type TLR) a permis de faire un grand pas vers la compréhension des mécanismes précoces de l'interaction hôte/pathogène et de leurs conséquences sur les mécanismes de défense. Cette découverte a été récompensée par le prix Nobel de Médecine décerné en 2011 au Professeur J. Hoffmann. La phase initiale met en scène de nombreux acteurs, longtemps étudiés séparément, dont l'ensemble des interactions impacte la nature de la réponse. Un nombre sans cesse croissant de sous-populations immunitaires sont caractérisées et pour certaines ne semblent exister que dans les muqueuses chez l'adulte (par exemple ILC, sous-populations de DC tolérogènes, sous populations de lymphocytes T). Leur importance physiologique, leurs capacités fonctionnelles et leurs origines restent encore largement à élucider. Récemment la caractérisation de macrophages résidents dérivant du sac vitellin et capables d'auto-renouvellement atteste de la singularité de certaines populations immunitaires résidentes des muqueuses par rapport à leurs homologues périphériques différentiées à partir de la moelle osseuse. Ces populations résidentes sont certainement parmi les premières à interagir avec les pathogènes et sont en partie responsables du recrutement des cellules immunitaires issues de la moelle osseuse pour la suite de la réponse. Ces processus de recrutement au niveau des vaisseaux, nécessaires à la continuation de la réponse immune, mais également la progression des cellules immunitaires dans les tissus selon les gradients de chimiokines sont largement étudiés dans les ganglions mais de façon moins exhaustive dans les muqueuses. Des études par imagerie dynamique in vivo sont encore difficiles mais seraient très instructives, en particulier dans la compréhension de la mise en place des organes lymphoïdes tertiaires au cours de ces réponses aux pathogènes.

L'effort accru développé dans l'investigation du système immunitaire in vivo met en exergue la distance existant entre les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des populations cellulaires obtenues in vitro et in vivo. La difficulté à retrouver, in vivo, la dichotomie observée in vitro entre les macrophages de type M1 et M2 est une illustration de cette complexité. Mais ceci reflète certainement la plasticité des cellules immunitaires, notion nouvelle largement évoquée aujourd'hui. Cette plasticité – c'est-à-dire la capacité de cellules déjà engagées dans un processus de différenciation de changer/moduler leurs engagements – est certainement le résultat de l'influence non seulement des cytokines présentes mais aussi de nombreux autres facteurs de l'environnement tissulaire. Dans ce sens, les conséquences de l'environnement métabolique, de la présence de la matrice extra-cellulaire, des interactions physiques et biochimiques avec les cellules non immunitaires comme les cellules de la matrice des tissus ou les cellules nerveuses sur l'orientation de la réponse, la génération de la mémoire, la tolérance font l'objet d'un nombre exponentiel de publications montrant l'importance de considérer les cellules immunitaires dans leur environnement tissulaire. Cette prise de conscience, conjointement à la pression croissante s'exerçant sur l'utilisation des modèles animaux, a conduit au développement remarquable de recherches permettant la reconstitution in vitro de tissus de plus en plus complexes. Ces tissus constituent des modèles d'étude très intéressants à côté des modèles animaux, qui restent malgré tout incontournables pour répondre à certaines de ces questions.

La croissance exponentielle du nombre de publications sur l'importance du dialogue entre système immunitaire muqueux et microbiote pour le développement et le fonctionnement du système immunitaire de l'hôte ajoute encore un niveau de complexité. Beaucoup de ces travaux sont réalisés sur les muqueuses digestives mais il est à parier que cette interaction est aussi importante pour les autres muqueuses. Les mécanismes de tolérance orale sont en voie d'élucidation mais ceux permettant le déclenchement de réponse immune contre les pathogènes à ce niveau restent encore largement à explorer. Les mêmes efforts de recherche devraient être consentis sur ces questions dans les muqueuses génitales et respiratoires et sont susceptibles de faire émerger des concepts immunologiques et des approches immuno-thérapeutiques novateurs.

B. Thérapies ciblant l'hôte

Le traitement des infections bactériennes se fait communément à l'aide d'antibiothérapies dédiées. Cependant l'émergence de pathogènes résistants à un ou plusieurs antibiotiques (MRSA, MDR/XDR TB etc.) a conduit au développement de nouvelles stratégies visant à cibler l'hôte afin de potentialiser le pouvoir des antibiotiques et d'éviter l'apparition de résistances. À titre d'exemple l'inhibition de la tyrosine kinase ABL par une molécule utilisée en thérapeutique chez l'Homme (l'imatinib ou Gleevec®) permet d'améliorer le traitement d'infections à Mycobacterium tuberculosis chez la souris, en combinaison avec des antibiotiques couramment utilisés pour traiter ces infections comme la rifabutine. Ces nouvelles thérapies sont très prometteuses dans le domaine de la lutte anti-infectieuse et leur recherche doit être activement soutenue.

C. Vaccinologie

La vaccinologie s'étend de l'immunologie vaccinale, qui comprend l'identification de corrélats immunologiques de protection et l'étude des mécanismes moléculaires et cellulaires de l'induction d'une mémoire immunitaire durable, aux essais précliniques et cliniques qui testent des antigènes et adjuvants, différentes voies d'administration (ex. peau, muqueuses) ou des vecteurs ou combinaisons de vecteurs d'expression de l'antigène.

1. Immunologie vaccinale

La majorité des vaccins actuels procurent une protection via les anticorps dont les titres définissent des corrélats de protection. Toutefois pour de nombreuses maladies comme la tuberculose, la malaria ou encore la dengue ou la grippe, les réponses T participent également au contrôle de l'infection et la méconnaissance des corrélats immunologiques de protection et l'inefficacité des stratégies vaccinales actuelles à induire des réponses T effectrices et mémoire représentent des défis majeurs pour la mise au point de vaccins.

De même, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires de la différentiation et du maintien de la mémoire T CD8 et CD4 et de la mémoire B est nécessaire pour le développement rationnel de vaccins.

Enfin, une des difficultés à surmonter consiste à élucider les bases de l'hétérogénéité des réponses aux vaccins pour améliorer l'efficacité vaccinale dans des populations singulières comme les nouveaux nés, les personnes âgées et les habitants de pays en développement.

Les avancées technologiques permettant un suivi en profondeur des réponses immunitaires (ex. séquençage à l'échelle de la cellule unique, analyses multiparamétriques en cytométrie en flux et de masse) constituent sans aucun doute un des moyens de lever ces verrous. La richesse des données générées nécessite une analyse bioinformatique adaptée.

2. Essais d'immunogénicité, de biosécurité et d'efficacité vaccinale

Parmi les nombreux candidats vaccins en cours de développement, citons-en deux : (1) Le vecteur RhCMV codant des protéines du SIV ; (2) L'injection intraveineuse répétée de sporozoites de Plasmodium falciparum atténués qui confère une protection contre la malaria expérimentale chez l'Homme. Ces deux exemples originaux et très prometteurs soulignent en outre la nécessité de continuer à développer des modèles animaux pertinents, un modèle de macaques développant un SIDA après infection avec un VIH légèrement modifié vient d'être décrit, ainsi qu'à mettre au point des épreuves infectieuses contrôlées chez l'Homme.

3. Nouvelles approches

Ces vingt dernières années ont été marquées par le séquençage du génome de nombreux pathogènes qui a favorisé la découverte d'antigènes, en particulier bactériens, protecteurs et le développement de vaccins en utilisant l'approche dite de vaccinologie inverse.

Plus récemment, l'efficacité de la vaccinologie structurale, qui consiste à concevoir des immunogènes suivant des données de structure, a été démontrée avec le design d'une glycoprotéine de fusion qui induit des anticorps neutralisants et protecteurs contre les infections à RSV (respiratory syncytial virus). Cette stratégie est très encourageante dans la lutte contre d'autres maladies infectieuses en particulier contre l'infection par le VIH/SIDA, d'autant plus que la structure des trimères gp120 a enfin été résolue par cristallographie et cryo-microscopie électronique et que les caractéristiques des anticorps neutralisants à large spectre sont de mieux en mieux définies. Les recherches se concentrent ainsi sur une meilleure compréhension du développement de la réponse B menant à la production d'anticorps neutralisants hypermutés et maturés et la conception de nouvelles générations de glycoprotéine d'enveloppe virale favorisant leur induction.

La biologie des systèmes appliquée à la vaccinologie a également prouvé sa puissance avec des études princeps révélant non seulement des signatures précoces prédictives de la protection conférée par des vaccins commerciaux (contre la fièvre jaune, la grippe et les infections à pneumocoques et à méningocoques) mais aussi des mécanismes moléculaires inattendus. Par exemple, il a été montré que le vaccin contre la fièvre jaune provoque en fait un stress cellulaire accompagné d'une autophagie qui mène à une meilleure présentation des antigènes viraux aux cellules T CD8+ par les cellules dendritiques.

Une des clés du succès des recherches en vaccinologie réside probablement dans un environnement facilitant à la fois des essais cliniques de recherche et les allers-retours complémentaires entre les études in vitro et in vivo et les études chez l'Homme et en modèles animaux (des souris transgéniques et KO aux modèles animaux de challenge).