CID 54 Méthodes expérimentales, concepts et instrumentation en sciences de la matière et en ingénierie pour le vivant

II. Imager le vivant

La France est dotée d'une recherche de pointe performante en imagerie. Elle dispose d'une part de très fortes compétences universitaires, et d'autre part d'un tissu industriel dynamique développant des solutions d'imagerie et de thérapie innovantes, et pour certaines révolutionnaires.

Imager le vivant, que ce soit pour décrypter ses mécanismes ou pour améliorer la santé, mobilise des moyens importants de la communauté scientifique à la croisée de nombreuses disciplines telles que les sciences physiques, chimiques, biologiques, pharmacologiques et médicales, l'ingénierie et les sciences du numérique, offrant ainsi un bel exemple d'une interdisciplinarité féconde en découvertes et en transfert de technologies.

S'attaquer à la complexité du vivant avec des méthodes d'imagerie requiert la collecte de biomarqueurs non seulement de natures complémentaires (anatomiques, fonctionnels, métaboliques, moléculaires) par des approches de plus en plus souvent multimodales (IRM, ultrasons, Rayons X, PET/SPECT, EEG/MEG, optique) mais également multi-échelles (de la molécule unique à l'organisme entier).

Dans le domaine de la santé, l'imagerie contribue par ses progrès récents, au même titre que les sciences... omiques (génomique, protéomique, métabolomique...) à l'émergence d'une médecine personnalisée, qui consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction de ses spécificités génétiques et biologiques et constituera un axe important des programmes de recherche nationaux et trans-nationaux des prochaines années. À ce titre, le développement d'une imagerie haut-débit, multi-modale et quantitative de populations à grande échelle, ou de divers systèmes modifiés génétiquement et/ou soumis à diverses drogues et la mise en relation de données issues de sources diverses (imageries... omiques) nécessitera aussi des analyses de données avancées adaptées aux « big data ».

La recherche nationale s'appuie sur une communauté relativement bien développée et structurée autour des initiatives d'excellence qui ont vu récemment le jour et de deux GDR qui rassemblent au-delà du CNRS des laboratoires universitaires, INSERM, CEA, INRIA, INRA.

– France Life Imaging (FLI) et GDR3271 « Imageries in vivo » pour l'imagerie biomédicale préclinique et clinique ;

– France Bio-Imaging (FBI) et GDR2588 « Microscopie fonctionnelle du vivant » pour l'imagerie microscopique en biologie.

A. Instrumentation et innovations technologiques

Les développements les plus récents en instrumentation consistent à améliorer les performances de l'imagerie, notamment en ce qui concerne la résolution spatiale et temporelle, et la sensibilité pour un meilleur diagnostic et suivi thérapeutique.

Les travaux récents en micro-tomographie à l'échelle submicrométrique (voxel 300 nm) ou par nano-tomographie de phase (voxel 60 nm), en repoussant les barrières technologiques actuelles de l'imagerie X permettent d'explorer la structure osseuse à une échelle spatiale inégalée. Dans le domaine de la tomographie par rayons X préclinique, la tomographie spectrale, dont les objectifs sont l'amélioration de contraste entre tissus mous ainsi que la caractérisation et la quantification des tissus, est une voie de plus en plus en plus visitée.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) se développe également rapidement à la fois pour des applications précliniques et cliniques avec l'imagerie à haut champ, la conception de nouvelles antennes et réseaux, la conception de nouvelles séquences d'impulsions pour l'imagerie corps entier, l'imagerie rapide ou l'imagerie de noyaux autre que le proton (23Na, 31P), l'IRM des gaz hyperpolarisés, les approches multimodales IRM/SRM et la recherche de nouveaux biomarqueurs quantitatifs. En particulier, les deux dernières décennies ont vu des progrès considérables dans notre capacité à étudier les processus biologiques dans le corps humain, en particulier ceux du cerveau. L'IRM/SRM à champs magnétiques élevés (7 teslas et au-delà) joue un rôle essentiel dans cette évolution en fournissant des gains sans précédent, par exemple, dans l'imagerie fonctionnelle de l'activité du cerveau humain.

De nouvelles approches instrumentales pour l'imagerie radio-isotopique (systèmes de détection miniaturisés et ambulatoires, sondes intracérébrales dédiées aux études sur l'animal vigile), des ruptures technologiques comme celle de l'imagerie ultrasonore et du Doppler ultrarapide, ou le concept innovant d'imagerie multi-ondes exploitant les interactions entre ondes de différentes natures au sein des tissus (effet photo-acoustique, acousto-optique, élastographie ultrasonore ou par résonance magnétique...) révèlent des contrastes nouveaux, permettent la définition de nouveaux biomarqueurs précoces de nombreuses pathologies et suscitent un intérêt pour la recherche préclinique et physiopathologique. La recherche française, dans ce domaine, a donné lieu à plusieurs innovations révolutionnaires qui font l'objet d'un transfert industriel particulièrement dynamique.

D'autres approches, comme l'imagerie des propriétés électriques des tissus, la tomographie d'impédance électrique par résonance magnétique (MREIT), l'imagerie par ondes électromécaniques (EWI) encore peu développée en France, émergent comme nouvelles modalités d'imagerie.

En biophotonique, un premier axe de recherche concerne le développement de nouvelles méthodes pour l'imagerie cellulaire et tissulaire afin de dépasser les limites de l'optique tout en conservant l'avantage de sa faible invasivité. La France apparaît ainsi comme un des leaders mondiaux en microscopie de super-résolution par détection de sources nanométriques isolées (PALM, STORM photothermie) ; en imagerie de fluorescence à éclairement structuré (STED, SIM) ou en imagerie sans marquage avec la microscopie tomographique de diffraction. Cet ensemble de méthodes permet d'étudier in vivo des processus cellulaires avec une résolution quasiment nanométrique et fournit des informations essentielles en neurosciences. On peut noter ici l'importance prise par le traitement numérique des données (résolution du problème inverse, technique de suivi de particules, réduction de bruit, fiabilité) pour améliorer l'estimation de l'échantillon et obtenir des données quantitatives.

Un autre point fort est le développement de techniques permettant de sonder en profondeur des échantillons épais (essentiellement pour des applications en biologie du développement) comme les microscopies multiphoton cohérentes, l'imagerie par nappe de lumière, la tomographie optique cohérente (OCT) ou encore l'imagerie photoacoustique. Enfin apparaissent des approches d'imagerie corrélative optique-électronique, qui visent à être combinées aux approches précédentes de super-résolution ou d'imagerie 3D en profondeur. Par ailleurs, une forte activité concerne le développement de sondes chimiques ou biologiques, avec en particulier l'émergence de l'optogénétique qui permet de déclencher optiquement un évènement cellulaire par insertion d'une sonde excitable optiquement dans le génome cellulaire, et de suivre ensuite sa dynamique 3D. Pour cela, comme pour les approches précédentes, il est nécessaire de mettre en forme spatialement les faisceaux d'excitation pour corriger les aberrations optiques en profondeur, visualiser diverses profondeurs ou irradier spécifiquement une zone d'intérêt de forme arbitraire (par exemple un axone). On peut noter le succès d'entreprises françaises sur ce créneau, en lien étroit avec les équipes de recherche publique.

Le deuxième axe de recherche biophotonique concerne l'intégration de ces différentes méthodes à des problématiques biologiques ou biomédicales spécifiques. Un premier exemple est la compréhension de divers processus cellulaires, inaccessibles par des mesures d'ensemble, grâce aux techniques de suivi de molécule unique. Un deuxième exemple concerne le développement de la tomographie optique cohérente (OCT) en tant que diagnostic médical par acquisition de banques d'images et formation de pathologistes, ceci en étroite collaboration avec une start-up française. Par ailleurs, le développement d'endoscopes adaptés à ces imageries avancées est en plein essor, avec en particulier le succès d'une entreprise française, là encore très liée à des équipes universitaires, ou des approches combinées à de la robotique.

B. Les agents d'imagerie et de thérapie (theragnostic)

Ces nouveaux objets pour l'imagerie et la thérapie souvent issus de la chimie sont traités au Chapitre IV « Molécules et objets fonctionnels en interaction avec le vivant »

C. Thérapies guidées par l'imagerie, thérapies assistées par agents d'imagerie

L'utilisation des ondes non plus comme moyen d'observation mais comme moyen thérapeutique est prometteur : ablation des tissus par hyperthermie ultrasonore (adénome de la prostate, fibrome utérin, nodules mammaires...) ou par radiofréquence (troubles du rythme cardiaques), sonoporation pour le transport transmembranaire d'un principe actif ou pour la thérapie génique, ouverture de la barrière hémato-méningée, activation d'une molécule par la lumière (photothérapie dynamique), manipulation par champs magnétiques de cellules chargées par un agent magnétique (thérapie cellulaire), activation de particules thermosensibles... Le contrôle par l'imagerie de la thérapie suscite des méthodes originales par couplage multi-ondes, comme par exemple les ultrasons focalisés contrôlés par IRM (MRI-guided FUS) où les ultrasons chauffent les tissus et l'IRM contrôle l'élévation de température. Plusieurs PME françaises sont à la pointe de ces développements sur un marché très prometteur.

La mise au point de techniques de focalisation adaptative, notamment basées sur le principe du retournement temporel, permettant de focaliser des ondes ultrasonores à travers des structures osseuses avec une précision millimétrique, ouvre l'accès à la résection transcrânienne de zones tumorales cérébrales ou de zones épileptogènes, ou encore au rétablissement du fonctionnement de circuits de neurones défectueux par la méthode de stimulation des structures cérébrales profondes (épilepsie, tremblements essentiels...).