Section 22 Biologie cellulaire, développement, évolution-développement, reproduction

II. Développement et différenciation

A. Morphogenèse et patterning

La morphogenèse est le résultat de l'ensemble des processus qui déterminent la forme et la structure des tissus, des organes et des organismes. Une propriété caractéristique de la morphogenèse est l'émergence de superstructures à partir d'interactions entre les constituants moléculaires et cellulaires. À ces réseaux d'interactions s'ajoutent des interdépendances multiples entre échelles, de la cellule à l'organisme, qui rendent l'analyse d'un processus comme la morphogenèse particulièrement difficile. La compréhension de cette organisation multi-échelle nécessite des domaines d'analyse aussi diversifiés que l'étude de mécanismes biophysiques (e.g. diffusion de protéines à la surface de tissus), ou la compréhension des cascades géniques contrôlant la différenciation des types cellulaires d'un individu.

Les acquis et les orientations actuelles :

Les analyses de la morphogenèse et du « patterning », initiées par des observations anatomiques, ont depuis l'avènement de la génétique et de la biologie moléculaire évolué vers la dissection des réseaux moléculaires mis en jeu. Les technologies plus performantes en biologie moléculaire et en microscopie ont permis de répondre de manière de plus en plus précise aux questions d'identité, de prolifération, de mort et de mouvements cellulaires à différentes échelles (embryon, tissu, organe). Toutes ces technologies sont développées sur le plan national et sont mises en œuvre dans différentes espèces modèles « classiques » (souris, drosophile, nématode, arabidopsis...). En outre, les mêmes approches mises en place dans des organismes différents (éponges, oursins, annélides, amphioxus, diverses plantes) et utilisées pour des analyses d'évolution comparative permettent de développer un socle de connaissances indispensables à la compréhension des mécanismes moléculaires d'évolution de la morphogenèse.

Des analyses multidisciplinaires ont permis d'aborder la morphogenèse sous de nouveaux angles. Ces analyses, qui placent des équipes de recherche françaises à la pointe de la recherche mondiale, ont entre autres permis l'intégration de la mécanique physique en biologie cellulaire et biologie du développement. Ainsi, le couplage mécano-génétique a pu être associé à la régulation moléculaire de la formation de certains tissus.

De par la complexité de la morphogenèse, des interprétations intuitives des résultats sont de plus en plus difficiles. Pour cette raison, des approches de modélisation sont devenues indispensables. Un nombre croissant d'équipes ont commencé à développer des modèles mathématiques et informatiques. Le développement des outils de modélisation a stimulé à son tour des approches quantitatives pour étudier le comportement des cellules dans le contexte de l'organisme ou du tissu. Les descriptions quantitatives, déjà amorcées par plusieurs équipes en France, portent sur différents paramètres de la cellule : forme, position, identité, mobilité, trajectoire, prolifération, interaction avec l'environnement.

Les enjeux et émergences du domaine :

Un des enjeux scientifiques importants est toujours l'intégration des données et des concepts provenant des échelles multiples. Par exemple, et de manière non exhaustive, on peut citer l'implication du cycle cellulaire ou le rôle des différents compartiments sub-cellulaires dans le développement des organes, ou le lien précis entre les facteurs de transcription impliqués et les changements de forme des cellules et tissus. Le métabolisme énergétique, régulé à plusieurs échelles, est maintenant reconnu comme un acteur important de la morphogenèse non seulement dans les processus de croissance mais aussi comme un acteur de la différenciation cellulaire et tissulaire.

D'un point de vue méthodologique, le besoin d'outils quantitatifs ne cesse d'augmenter. Qu'il s'agisse d'effectuer l'analyse dynamique du transcriptome de cellules individuelles ou de mesurer la croissance de milliers de cellules dans un organe en développement, les défis restent importants. Heureusement, les récentes avancées technologiques en imagerie (microscopie en temps réel, multimodale...), la multiplication des approches de biologie moléculaire et la possibilité d'obtenir des données à haut débit (génomique, transcriptomique, protéomique...) permettent d'analyser ces événements de l'échelle subcellulaire aux tissus et organes. Ces nouvelles technologies (microscopie en temps réel, séquençage à haut débit) permettent de générer les données nécessaires, mais qui, vu leur volume, sont impossibles à gérer et analyser sans appui informatique. Il faut assurer l'accès à des infrastructures et des outils technologiques compétitifs pour répondre aux besoins croissants en matériel et en personnel compétant en analyse bioinformatique.

La taille des structures analysées (groupe de cellules, tissus ou organes en formation) ainsi que le nombre de réseaux géniques impliqués va nécessiter de manière croissante l'utilisation de modèles. Un des buts ici est de produire des modèles mathématiques qui devront tenir compte de toutes les échelles d'organisation, des réseaux moléculaires à l'organisme entier, ce qui représente un défi important à relever. Ces modèles mathématiques permettront non seulement de comprendre et de prédire ce qui se passe au sein du tissu étudié mais aussi d'étendre les résultats obtenus à d'autres conditions physiologiques et/ou pathologiques.

B. Cellules souches/Régénération

La définition d'une cellule-souche, fonctionnelle et restrictive (auto-renouvellement sur toute la durée de vie de l'individu, multipotence pour générer toutes les cellules de l'organe), est rarement rigoureusement testable in vivo, conduisant à de nombreux abus de langage dans le domaine. Cependant, derrière le terme de « cellule-souche » se situent les notions de capacité progénitrice et de plasticité de lignage, plus limitées mais d'intérêts fondamental et thérapeutique tout aussi pertinents.

Les acquis et les orientations actuelles :

La dernière décennie a permis la mise en évidence fonctionnelle de cellules souches (progénitrices) dans de nombreux organes, y compris chez l'homme, et de nouvelles populations souches sont régulièrement identifiées, comme récemment dans la cavité nasale ou le muscle. Dans plusieurs organes (peau, intestin...), les analyses de lignages ont conduit à la notion fondamentale de l'existence de « spécialisations hiérarchiques » au sein des populations souches, organisées en populations dormantes et populations actives, premier élément de l'hétérogénéité fonctionnelle de ces populations. Les premières analyses transcriptomiques à haut débit ont été conduites sur des populations isolées de façon prospective à partir d'embryons précoces ou d'organes matures, ou cultivées in vitro. Cette dernière catégorie inclut les cellules ES et les « sphères », petits agrégats de cellules issues d'une cellule progénitrice unique ayant la capacité de se multiplier, de s'auto-renouveler et de se différencier en culture. En partie sur la base de ces données, une avancée majeure et spectaculaire des dernières années a été accomplie dans le domaine de la reprogrammation, avec l'identification des premiers « cocktails » de facteurs de transcription capables d'induire la dédifférenciation nécessaire à un engagement cellulaire vers une voie de différenciation différente. Outre l'intérêt fondamental de ces études pour notre compréhension de l'« état souche », les cellules iPS, à pluripotence induite, peuvent être dérivées de patients, sont une source inestimable de matériel permettant d'appréhender l'étiologie cellulaire de nombreuses pathologies, et offrent des possibilités thérapeutiques vertigineuses puisqu'elles peuvent être manipulées in vitro et, dans certains cas, réimplantées chez l'individu. À cet égard, la communauté scientifique française est mobilisée, au même titre que l'ensemble de la communauté mondiale, avec par exemple la création par la Région Île-de-France d'un Domaine D'intérêt Majeur « DIM-STEM » dynamique (http://www.dim-biotherapies.com/).

La recherche française sur les cellules souches et la régénération apparaît forte d'équipes-phares et d'un long historique, notamment dans les domaines des cellules souches musculaires, hématopoïétiques et des cellules de crêtes neurales. Elle bénéficie également de l'apport de multiples organismes modèles, incluant des modèles « non conventionnels » (plathelminthes, annélides, ascidies coloniales, cnidaires et cténaires). Ces derniers sont particulièrement pertinents, par leur plasticité cellulaire et leur forte capacité de régénération, dans l'étude de la pluri/multipotence et des mécanismes moléculaires de reprogrammation. Ces propriétés sont généralement liées à l'existence de cellules aux propriétés souches, exprimant un certain nombre de gènes communs, certains également partagés par les cellules germinales primordiales. À la recherche de mécanismes généraux, diversifier les organes d'étude et les animaux modèles dans un but comparatif reste largement justifié pour extraire les bases fondamentales de l'« état souche ». À noter que la recherche sur les cellules souches végétales, qui ont au moins quelques caractéristiques en commun avec les cellules souches animales, est restée isolée. Celle-ci pourrait pourtant contribuer à notre compréhension des processus et mécanismes généraux mentionnés ci-dessus.

Les enjeux et émergences du domaine :

Les enjeux dans le domaine des cellules souches et de la reprogrammation sont multiples, à l'interface entre de nombreuses disciplines (biologie du développement, biologie cellulaire, biophysique, épigénétique...), et abordés actuellement par de nombreuses études françaises et internationales. Les données actuelles soulignent l'hétérogénéité des populations souches, qu'il reste important de comprendre en termes de sous-lignages, de sous-états, de dynamique et de plasticité. Ces états dépendent non seulement de l'activité intrinsèque des cellules mais aussi de leur environnement cellulaire et moléculaire (« niche »). Ces perspectives passeront notamment par des analyses d'expression du génome sur cellule unique, actuellement envisagées ou en voie de concrétisation dans de nombreux laboratoires. Il reste également fondamental de comprendre les similitudes et les différences entre les processus physiologiques de recrutement de cellules souches et les processus régénératifs (à la fois aux échelles moléculaire et cellulaire et à l'échelle de la morphogenèse), d'intégrer plus intimement la biologie cellulaire aux études des cellules souches, pour comprendre notamment la formation et la fonction de sous-structures ou paramètres cellulaires (e.g. cils, structures apicales, paramètres de cycle...) dans le maintien et la sortie de l'état souche, et de comprendre le lien entre l'activation des populations souches et leur épuisement au cours du temps, une question qui reste très débattue. En lien avec l'hétérogénéité des populations souches, le détournement des propriétés « souche » (ou « germinales ») dans les tumeurs (cellules souches cancéreuses) reste mal compris, à la fois d'un point de vue mécanistique et concernant sa plasticité. L'impact thérapeutique de telles études est évident, avec l'espoir qu'elles permettront de manipuler les propriétés « souche » dans les traitements anticancéreux. Sur le plan de la reprogrammation, il reste crucial de disséquer en détail les mécanismes génétiques et épigénétiques capables de modifier le potentiel d'activation ou de dédifférenciation cellulaire. La stimulation de cellules souches endogènes, et/ou la dérivation et le contrôle des propriétés des cellules iPS, sont envisagées dans des perspectives de remplacement thérapeutique. À l'heure actuelle cependant, nous sommes loin d'une maîtrise parfaitement contrôlée de ces approches. Enfin, une comparaison entre espèces, notamment entre des embryons précoces de mammifères, incluant les primates, semble judicieuse pour déchiffrer le codage moléculaire des propriétés de pluripotence. De telles études permettront de dériver des cellules ES chez plus d'animaux modèles et chez les primates, ouvrant vers des manipulations génétiques ciblées pour comprendre la physiologie dans un contexte plus proche de l'homme. Ce concept est notamment pertinent en ce qui concerne les fonctions cognitives, la reproduction, et les pathologies liées à l'âge.

Dans un domaine aussi complexe, le regroupement de laboratoires et d'équipes de recherche centrés sur des modèles et questions complémentaires de la biologie des cellules souches sera un atout majeur de réussite. Ceci pourrait notamment inclure la mise en place de GDR.

C. Différenciation cellulaire

Un des enjeux majeurs de la biologie faisant directement appel à la synergie entre biologie cellulaire et biologie du développement est de comprendre les mécanismes de différenciation cellulaire, le fonctionnement des différents types de cellules et de leurs interactions dans leur contexte physiologique in vivo.

Les acquis et les orientations actuelles :

Suite à la révolution technologique apportée par la recombinaison Cre-lox chez la souris, adaptée depuis à d'autres organismes modèles (notamment Danio rerio), et à l'établissement à grande échelle d'atlas d'expression de gènes, la dernière décennie a permis l'identification et le traçage génétique des grands lignages cellulaires et la mise en évidence de l'action combinée de paramètres génériques et lignage-spécifiques pour contrôler la différenciation. Le tri cellulaire et les analyses génétiques et épigénétiques à grande échelle (transcriptome, protéome, epigénome, secrétome, métabolome) ont également précisé les caractéristiques différentielles des types cellulaires, au moins à l'échelle des populations de cellules. Enfin, une des découvertes majeures des dernières années a été la généralisation de la notion de plasticité à une majorité des états « différenciés » (définis dès lors comme ayant la capacité de remplir une fonction physiologique plutôt que par leur caractère permanent). Outre les nombreux exemples maintenant connus de plasticité « forcée » via l'expression dirigée par des cocktails de facteurs induisant une dédifférenciation cellulaire partielle, ou de réactivation de propriétés de division et multipotence suite à une lésion, plusieurs cas de transdifférenciation physiologique naturelle ont été décrits. Réactivation réparatrice et transdifférenciation sont l'apanage des organismes modèles non-mammifères, soulignant l'importance de l'utilisation de ces organismes pour appréhender les mécanismes de base de la différenciation et de la plasticité cellulaires in vivo.

Les enjeux et émergences du domaine :

L'intégration des propriétés de la cellule unique dans celles de la population cellulaire, et des interactions entre la population et son environnement physiologique (par exemple, interactions entre différents types cellulaires dans l'organe) restent des questions majeures. Ce constat met en avant la nécessité d'une analyse multi-échelles pour la compréhension de ces processus hautement intégrés (alliant changement de forme, de physiologie, de fonction), en interface étroite avec les développements technologiques notamment en microscopie en temps réel et/ou en modélisation des systèmes complexes. Il impose également de prendre en compte les contraintes mécaniques, éventuellement induites par les autres cellules ou la matrice extra-cellulaire, éléments clés de signalisation dans les cellules et tissus et rapprochant les questions biologiques fondamentales de celles de la physique. Disséquer les signaux et mécanismes impliqués reste une priorité évidente du domaine, en lien étroit avec la recherche sur les cellules souches. De même, appréhender les mécanismes contrôlant l'équilibre entre différenciation et sénescence cellulaires sera fondamental à notre compréhension de l'homéostasie physiologique des organes. Ces études permettront la manipulation potentiellement thérapeutique des lignages, et une compréhension moléculaire et cellulaire des altérations partielles de l'état différencié dans les cancers (transitions épithélio-mésenchymateuses, capacités migratoires, reprise de prolifération...) ou au cours du vieillissement. Elles permettront également la mise au point de biomatériaux pour la clinique, et l'identification de biomarqueurs permettant de refléter et quantifier des altérations précoces des états différenciés, et d'importance fondamentale en diagnostic et dans la création d'animaux modèles valides de pathologies humaines.

En complément de modèles comme la drosophile ou le poisson zèbre, la souris est un modèle de choix pour s'approcher de l'étude du fonctionnement de la cellule différenciée chez l'humain. Cependant, ce modèle se caractérise par une lourdeur expérimentale associée à des contraintes éthiques et réglementaires de plus en plus prégnantes (au moins en Europe !), générant des coûts financiers croissants, en personnel et en infrastructure. Il apparaît ainsi nécessaire de travailler à construire des modèles de cellules différenciées à partir de cellules de patients. La différenciation cellulaire étant un processus intégré dépendant largement d'interactions spécifiques entre la cellule et son environnement, l'importance des modèles in vivo reste cependant incontournable. La différenciation des types cellulaires est bien maîtrisée pour des tissus homogènes, notamment les lignages hématopoïétiques, la peau ou les cellules musculaires. La reconstruction de mini-organes à typologie cellulaire complexe est en émergence comme pour le foie, le cerveau ou les intestins. Ces modèles seront fondamentaux pour disséquer la différenciation cellulaire et identifier les biomarqueurs associés, et pour comprendre les influences respectives de l'environnement et des propriétés d'auto-organisation des tissus dans la différenciation cellulaire fonctionnelle. Il est donc crucial d'accentuer l'effort vers le développement de la reprogrammation de cellules adultes et l'identification des cellules souches. Pour cela, il serait notamment important d'améliorer les protocoles pour que les laboratoires de recherche aient accès à des échantillons cliniques. Dans ce but, le développement des interactions entre le CNRS et le milieu médical s'avère crucial. Il est important d'avoir également une action à l'échelle des comités d'éthique pour instruire le public et justifier les approches utilisées.

D. Évolution et développement

Le domaine de l'évolution et développement (Evo-Dévo) traite deux grands types de questions, (1) quels changements génomiques, cellulaires et de développement sont survenus au cours de l'histoire évolutive des organismes vivants, en particulier multicellulaires tels les animaux et plantes, et comment ces changements corrèlent-ils avec l'évolution morphologique et physiologique de ces organismes ; (2) quels mécanismes moléculaires sous-tendent l'évolution phénotypique des organismes vivants. L'Evo-Dévo est par essence une discipline comparative et intègre un large spectre de données provenant de la biologie du développement, de la génétique, de la génomique, de l'anatomie et de la paléontologie. Si l'Evo-Dévo se base principalement sur des approches expérimentales, elle fait également de plus en plus appel à de la bioinformatique et entretient des rapports très féconds avec la biologie théorique et la philosophie de la biologie.

Les acquis et les orientations actuelles :

L'Evo-Devo repose sur l'étude comparative de modèles. Le choix de ces « nouveaux » modèles s'est fait sur la base de leur position phylogénétique, suffisamment éloignée des organismes-modèles classiques pour donner une meilleure représentativité de la diversité des ensembles phylétiques étudiés et faciliter les comparaisons évolutives à large échelle, mais suffisamment proche des modèles « classiques » de la biologie du développement pour avoir accès aux outils existant dans ces espèces. Plusieurs projets de séquençage complet du génome d'espèces ayant un intérêt en Evo-Dévo ont ainsi abouti ces dernières années et plusieurs autres projets importants sont en cours. Ces projets génomiques permettent d'aborder des questions évolutives fondamentales, telle l'acquisition de la multicellularité. Les études comparatives de génomes ont contribué à un renouvellement de la vision de l'évolution des systèmes nerveux et musculaires chez les animaux, ouvrant notamment la possibilité de plusieurs évolutions indépendantes des muscles striés, de l'apparition des plantes à fleurs (Angiospermie) ou de l'acquisition du squelette osseux des Vertébrés.

D'un point de vue fonctionnel, des efforts importants ont été menés pour lier le développement et l'évolution grâce à des outils applicables aux modèles plus variés du domaine de l'Evo-Dévo. Les ARN interférents et/ou les morpholinos, permettant de bloquer spécifiquement la fonction de certains gènes, se sont ainsi avérés utilisables chez un nombre important d'espèces. Il paraît clair que les techniques d'invalidation génique ciblée développées ces dernières années, nucléases à doigts de zinc et de type TALEN, ainsi que le système CRISPR-cas9, vont également avoir un impact majeur sur les recherches en Evo-Dévo. L'utilisation d'agents pharmacologiques ciblant certaines voies de signalisation (en particulier les voies Notch, Hh, Wnt, FGF, EGF et BMP) pendant une fenêtre temporelle précise s'est également avérée très utile. La découverte de transposons à large spectre d'hôte, de types Mariner/Tc1 (Minos/Mos1 et Sleeping Beauty), piggyBac et hAT/Tol2, ainsi que de l'activité de la méganucléase I-SceI, a ouvert la possibilité d'effectuer de la transgénèse dans une variété d'espèces d'intérêt en Evo-Dévo.

Parmi les intérêts majeurs du domaine, on peut citer l'origine de la segmentation et les homologies entre segmentation des arthropodes et des vertébrés, l'évolution du système nerveux (notamment pour la différenciation des neurones ou la production de neuropeptides), l'identification des gènes dont les modifications sont responsables de différences phénotypiques entre espèces, ou au sein d'une même espèce (en terme de mutation codantes ou régulatrices de gènes morphogénétiques majeurs). C'est donc une recherche qui se place à la croisée de la biologie du développement, de la génomique, de la génétique évolutive et de la génétique quantitative. Un autre intérêt de nombreux chercheurs est celui de la robustesse du développement, qui vise à comprendre comment les mécanismes de développement sont capables de produire un phénotype constant malgré des variations intrinsèques (mutations, variations stochastiques d'expression de gènes) et extrinsèques (changements de l'environnement, par exemple la température), et son importance dans l'évolution des processus de développement et des organismes. Enfin, la génétique du développement a établi que le développement est orchestré par des réseaux génétiques (souvent appelés ``Gene Regulatory Networks'' ou ``GRNs'') et que l'évolution des processus de développement (et des caractères dont ils contrôlent la formation) peut résulter de changements dans les interactions entre les composants de ces GRNs, mais aussi du recrutement de certains GRNs dans de nouveaux contextes.

Les enjeux et émergences du domaine :

La communauté Evo-Dévo est particulièrement dynamique et, en France, est en forte expansion avec de nombreuses équipes créées par de jeunes chercheurs ces 10 dernières années, souvent avec des financements compétitifs nationaux et internationaux. Au niveau international, la communauté s'organise autour de réseaux, comme le réseau EDEN (Evo-Devo-Eco network) ou le Marie Curie ITN Neptune, et d'une société savante à l'échelle européenne, la European Society for Evolutionary Developmental biology (EED) et de son congrès bisannuel (organisé à Paris en 2010). En France, c'est aussi une thématique qui manque un peu de visibilité, notamment à cause de la dispersion des équipes dans un grand nombre d'unités différentes, multi-thématiques (par exemple, Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure, Institut Jacques Monod), centrées sur la biologie du développement (Institut de Marseille-Luminy par exemple) ou d'autres thématiques comme la génomique (Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon par exemple). Des efforts pour amener à une meilleure structuration et visibilité du domaine Evo-Dévo seront à mener. Les problèmes de financement de la recherche, certes non spécifiques à ce domaine, sont particulièrement marqués pour un champ de recherches qui ne se retrouve pas de manière évidente dans les priorités affichées de la stratégie nationale de recherche axée sur l'Homme et la recherche médicale.

D'un point de vue scientifique, différentes avancées importantes peuvent être attendues dans les années qui viennent. La possibilité de faire sur un nombre d'espèces de plus en plus grand des analyses fonctionnelles, et des approches basées sur la transgenèse et la génomique comme le ChIP-seq, vont modifier profondément la manière d'aborder les questions importantes en Evo-Dévo et surtout apporter des réponses permettant d'aller beaucoup plus loin dans la compréhension de l'évolution des mécanismes de développement. Une meilleure intégration des effets de l'environnement et des interactions écologiques sur le développement dans les études de type Evo-dévo est clairement une autre avancée attendue pour le domaine et qui a commencé à se mettre en place sous le vocable Eco-Evo-Dévo. Enfin, les apports de la biologie quantitative et de la modélisation du développement devraient s'accentuer dans les années à venir.

E. Hôte pathogène/Développement

L'émergence des organismes multicellulaires a dû passer par la résolution de deux paradigmes : (i) organiser un développement et fonctionnement harmonieux entre les diverses cellules (ii) reconnaître les cellules du soi face au non soi. La recherche sur ces deux points fondamentaux est liée à plusieurs niveaux, notamment dans l'utilisation d'organismes modèles invertébrés génétiquement accessibles et dans le partage des récepteurs et de leurs voies de signalisation, renforçant la notion de bricolage moléculaire ontologique. L'exemple le plus marquant est celui de l'implication du récepteur Toll dans les défenses de la mouche et la mise en place de son axe dorso-ventral. Cette découverte combinée avec la découverte de récepteurs orthologues TLR chez les vertébrés a permis de faire des avancées majeures depuis les 10 dernières années dans le domaine de l'immunité innée (Prix Nobel de médecine 2011).

Si la reconnaissance du soi et du non soi est fondamentale pour maintenir l'intégrité d'un organisme multicellulaire, ce « non-soi » peut interagir avec son hôte sous diverses modalités de symbiose, ou vivre ensemble : une forme agressive, tel un pathogène, une forme neutre ou bénéficiaire, comme le commensalisme ou le mutualisme. Les organismes étant en permanent contact avec les microbes, il est important de comprendre les diverses formes d'interaction et les mécanismes de reconnaissances.

Les acquis et les orientations actuelles :
Pathogènes

Comme cité plus haut, le paradigme actuel propose qu'un motif de type MAMP (microbe associated molecular pattern) ou un facteur de virulence dérivé d'un pathogène sont reconnus par différents récepteurs comme les TLR exprimés au niveau des tissus infectés. Pourtant, ces dernières années, l'identification du microbiote avec lequel l'organisme multicellulaire compose en permanence a mis en évidence une distinction très floue entre bactéries pathogènes et commensales. Une balance entre concentration de microbes et homéostasie de l'organisme semble être intégrée avant de déclencher ou non une réponse immune. Des études récentes proposent aussi que la réponse de défense n'est pas forcément liée à la détection du pathogène par un MAMP, mais par les dommages cellulaires que celui-ci provoque (DAMP, damage associated molecular pattern). L'identification des DAMP et des voies de signalisation sous jacentes est un champ de recherche actif partagé avec les recherches menées sur la cicatrisation des tissus.

Outre l'intérêt médical pour le contrôle des infections microbiennes, l'étude des interactions hôtes pathogènes relie et ouvre des champs d'investigation en biologie cellulaire. Tel est le cas d'infections virales qui, pour faciliter leur entrée dans la cellule, détournent des fonctions clefs de la cellule, comme l'ubiquitination des récepteurs pour leur recyclage utilisée par certains virus. Très récemment, la mise en évidence de l'inhibition traductionnelle de l'hôte par une toxine de la bactérie Pseudomonas aeruginosa a permis de révéler un système d'auto surveillance de la fonction cellulaire.

Commensalisme

La réduction massive des coûts de séquençage a permis d'identifier et de quantifier les multiples espèces bactériennes qui constituent le microbiote de nombreux métazoaires. Le microbiote humain représenterait plus de 100 000 milliards de cellules, soit 10 fois plus que le nombre moyen de cellules de l'organisme. La santé humaine est affectée par les facteurs qui altèrent son microbiote, comme les changements diététiques et l'usage d'antibiotiques qui vont réduire sa complexité. Des découvertes majeures récentes ont mis en évidence que les changements de microbiote pouvaient contribuer à l'obésité, au diabète, au syndrome métabolique et au cancer, et affecter la longévité. Il est donc important de comprendre la diversité et les interactions du microbiote avec son organisme. L'utilisation d'organismes modèles génétiques classiques s'est rapidement développée pour englober ce nouveau domaine de recherche, réduisant la complexité du microbiote de plusieurs milliers d'espèces à une dizaine par exemple pour la drosophile.

Mutualisme

Les interactions dites mutualistes sont diverses, allant d'un bénéfice équilibré et « libre », où chacun des partenaires a une existence potentielle en absence de l'autre, à des situations de mutualisme strict où l'un est requis à l'existence de l'autre. Tel est le cas de la bactérie Wolbacchia et de certains nématodes parasites. Un ou plusieurs composants clefs du cycle cellulaire indispensable lors des premières divisions de l'embryon a été perdu par l'hôte et est apporté par la bactérie. Cette complémentation est telle que la méthode la plus puissante à l'heure actuelle pour traiter les individus infectés par ces nématodes parasites est un traitement antibiotique. Il existe également des exemples de microbes qui confèrent un avantage sélectif à leur hôte dans un environnement particulier. Wolbacchia pipientis protège la drosophile contre une infection virale. L'infection par certains virus végétaux de type mosaïque procure à leur hôte une tolérance accrue à la sécheresse ou au gel en augmentant la production d'osmoprotecteurs et d'antioxydants. L'étude de ces interactions est une ouverture sur la compréhension des mécanismes fondamentaux de biologie cellulaire et du développement.

Les enjeux et émergences du domaine :

Les interactions hôtes parasite, qu'elles soient bénéficiaires, neutres ou nuisibles, influencent chacune différemment le développement et la physiologie de l'organisme. Il est nécessaire de caractériser les différentes étapes de réponse de l'organisme : reconnaissance, signalisation et communication tissulaire déclenchées par l'hôte pour maintenir son intégrité et donc comprendre sa physiologie. La pression de sélection soumet ces deux organismes à une évolution rapide, l'un pour inventer de nouveaux facteurs de virulence, l'autre de nouvelles défenses, selon la théorie Red Queen. La réserve écologique est donc dans ce domaine, comme en Evo-Dévo une immense source de variabilité. Les nouveaux échantillonnages écologiques d'organismes avec leurs microbes associés permettront la compréhension de nouvelles inventions génétiques et mécanistiques et d'appréhender la plasticité de ces mécanismes. Les études transcriptomiques (RNAseq), banalisées par les coûts réduits du séquençage, et les possibilités maintenant illimitées de modifications ciblées du génome de tous les organismes grâce à la technique de CRISPR, associées aux techniques récentes d'imagerie multimodale permettront de hiérarchiser et localiser les réponses de l'hôte lors des interactions avec les microbes.

Les équipes travaillant actuellement dans ces domaines de recherche ne sont pas regroupées thématiquement ou géographiquement, mais sont associées à des communautés et instituts divers, comme développement, biologie cellulaire, immunité innée ou évolution, ce qui amène une certaine absence de visibilité mais est source de richesse dans sa transversalité.