Section 12 Architectures moléculaires : synthèses, mécanismes et propriétés

I. Méthodes et concepts en synthèse

A. Catalyse

1. Introduction

Depuis son origine, la catalyse a été un domaine fortement positionné à l'interface entre recherche fondamentale et recherche industrielle. Pour le démontrer, il suffit de rappeler des réactions telles que l'hydrogénation asymétrique, les couplages de Suzuki-Miyaura ou la métathèse, où les avancées conceptuelles et méthodologiques ont été immédiatement suivies, voire anticipées, par des applications industrielles. Particulièrement aujourd'hui, où les préoccupations de développement durable et de « chimie verte » sont des enjeux majeurs pour le monde industriel, la catalyse apporte des solutions et des outils pertinents, innovants et performants. Elle est préférée à l'utilisation de réactifs en quantités stoechiométriques, dans la mesure où elle assure économie d'atomes et réduction des déchets.

Pour qu'une vraie synergie se crée à cette interface entre recherche fondamentale et recherche industrielle appliquée, il est essentiel de préserver la diversité et la spécificité de ces deux domaines d'activité et de compétence. Il est essentiel de laisser à la recherche fondamentale en catalyse son espace de création, d'approfondissement des connaissances et le temps nécessaire à transformer une intuition, une avancée conceptuelle ou une avancée méthodologique en véritable outil de production innovant.

Le développement des réactions de métathèse est l'exemple qui démontre de manière éclatante l'importance de cette démarche. À partir d'un procédé industriel, empirique et non rationalisé, le procédé Shell de métathèse d'oléfines, il a fallu plus de trente ans de recherche fondamentale sur les complexes carbéniques – découverts indépendamment, sans même soupçonner leur implication dans la métathèse – sur les mécanismes réactionnels et les catalyseurs, pour que la métathèse devienne ce qu'elle est aujourd'hui : un outil synthétique bien maîtrisé et exploitable en chimie fine, notamment dans des procédés de polymérisation. Dans ce cas précis et dans beaucoup d'autres, la compréhension au niveau moléculaire a permis la valorisation de l'outil catalytique et l'extension exponentielle de son domaine d'application.

Ces dernières années, de nouveaux concepts sont apparus dans les thématiques de recherche en catalyse et ont suscité un enthousiasme croissant : « Multicatalyse », ou la combinaison de systèmes catalytiques distincts, compatibles entre eux et complémentaires, reliés ou non à un même support moléculaire ou hétérogène ; « Catalyse commutable » ou la modulation délibérée des propriétés d'un catalyseur sous l'effet d'un signal externe, redox, photochimique ou autres ; « Catalyse supramoléculaire », ou la création/modulation de systèmes catalytiques homogènes au moyen d'interactions non-covalentes. Toutes ces stratégies, fortement bio-inspirées, peuvent apparaître aujourd'hui quelque peu élaborées et complexes mais doivent aboutir à terme à des systèmes catalytiques plus simples, plus efficaces, mieux contrôlés et plus facilement modulables que les catalyseurs actuels. Elles offrent des perspectives importantes de valorisation et de transfert technologique. Ces stratégies sont appliquées aux diverses branches de la catalyse et elles unifient, dans un sens, le domaine.

Également, si les diverses branches de la catalyse ont chacune des objectifs et des orientations spécifiques, toutes sont confrontées actuellement à un même défi majeur : La conception rationnelle des catalyseurs. Elle implique une connaissance profonde des processus catalytiques qui se fera par l'association étroite d'outils théoriques, de techniques analytiques avancées et d'expérimentation. Si, à court terme, la conception rationnelle et prédictive ne remplacera pas le criblage systématique de catalyseurs, elle reste néanmoins un objectif ambitieux, intellectuellement stimulant et potentiellement porteur de technologies innovantes.

2. Catalyse organométallique

Depuis la découverte expérimentale du ferrocène dans les années cinquante, l'importance des métaux de transition n'a cessé de croître de manière exponentielle. La chimie organométallique et la catalyse ont pris une place à part entière comme domaines de recherche fondamentale et appliquée, et aussi comme outils prédominants de la chimie organique, pour l'élaboration de molécules toujours plus complexes dans les domaines pharmaceutique, du vivant et des matériaux. D'innombrables nouvelles réactivités ont pu être découvertes grâce à l'étude et l'élaboration de complexes organométalliques.

Pour mesurer l'importance de l'apport de la catalyse organométallique en chimie et donc dans la vie courante, il est bon de noter que trois thématiques de la catalyse organométallique ont été récompensées par le prix Nobel ces quinze dernières années : Sharpless, Noyori et Knowles en 2001 pour les réactions catalytiques d'oxydation et de réduction ; Chauvin, Grubbs et Schrock en 2005 pour la métathèse d'oléfines catalysées par des complexes de ruthénium ou de molybdène ; et enfin Heck, Negishi et Suzuki en 2010 pour les réactions de couplage croisé catalysées par le palladium. Ces exemples célèbres de catalyse organométallique, souvent découverts des dizaines d'années avant d'être reconnus et récompensés, ont permis de lever des verrous technologiques majeurs en terme de réactivité, de sélectivité et de durabilité. Il existe néanmoins de grands défis à relever auxquels de nombreuses équipes en France s'intéressent.

Si les formations de liaisons carbone-carbone et carbone-hétéroatome via des réactions dites de couplage croisé ont été découvertes dans les années 70, de nombreuses améliorations et simplifications ont pu être pensées et mises au point grâce notamment à la contribution des équipes de recherche françaises. Aussi, actuellement, l'apport de métaux de transition non utilisés auparavant permet l'activation de liaisons moins réactives et notamment des liaisons carbone-chlore, carbone-oxygène et surtout carbone-hydrogène.

La connaissance approfondie des mécanismes mis en jeu dans les réactions catalytiques a permis de proposer des catalyseurs organométalliques opérant dans des conditions de plus en plus douces et surtout avec une plus grande sélectivité, qu'il s'agisse de chimio-, régio- ou énantiosélectivité. En particulier, la recherche de catalyseurs chiraux efficaces est une priorité de la catalyse moderne, car la catalyse asymétrique permet souvent l'obtention aisée de molécules cibles à haute valeur ajoutée, notamment recherchées par l'industrie pharmaceutique. Dans ce domaine, le design de ligands chiraux joue un rôle tout particulier, tout comme le screening systématique et l'optimisation fine des conditions réactionnelles.

Par ailleurs, une nouvelle catégorie de catalyseurs a émergé récemment employant des métaux peu coûteux et peu toxiques pour l'homme et l'environnement (Fe, Cu, Mn) associés à des ligands simples et aisément accessibles.

Actuellement des efforts importants sont entrepris pour augmenter l'efficacité des catalyseurs en termes de TON (Turn Over Number) et TOF (Turn Over Frequency), et également pour améliorer leurs sélectivités. Dans ce contexte, un travail conséquent est engagé sur le design et la synthèse de ligands efficaces et sélectifs. Les ligands recherchés, non seulement permettent de moduler les propriétés du métal (densité électronique, effets stériques), mais peuvent également participer directement aux transformations catalytiques (ligands non-innocents et hémi-labiles).

Historiquement la catalyse organométallique a été étudiée en phase homogène, cependant plus récemment de nombreuses équipes focalisent leurs recherches sur la recyclabilité et la réutilisation des catalyseurs organométalliques. Pour répondre à des soucis de durabilité, des stratégies innovantes ont vu le jour pour hétérogénéiser les catalyseurs par de multiples supports covalents ou non.

Les équipes françaises s'intéressent à tous ces défis majeurs, dans un contexte de très forte compétition internationale, et la catalyse organométallique marque de son empreinte le paysage de la recherche française en chimie. Cet effort est motivé par l'objectif de renouveler et de repenser la chimie organique de façon plus éco-compatible et plus économique et se traduit entre autres par la mise en application en milieu industriel des principales découvertes.

3. Catalyse organique

Si le domaine de la catalyse a longtemps été marqué par l'utilisation des métaux, ces dernières années ont vu fleurir le domaine de l'organocatalyse, la catalyse par des petites molécules organiques. Les réactions organo-catalysées, comme à titre d'exemple la réaction de Hajos – Parrish – Eder – Sauer – Wiechert, ont été initialement découvertes en milieu industriel (Roche et Schering) mais ce domaine n'a réellement connu un essor qu'à partir des années 2000, avec la conceptualisation et la généralisation de ses principes. La compréhension fine des mécanismes régissant ces processus a permis l'extension à d'autres réactions mais également à d'autres modes de catalyse. Parmi les différents modes de catalyse actuellement développés, on peut noter les réactions qui impliquent la formation d'adduits covalents substrat-catalyseur (espèces actives de type iminiums, énamines ou radicaux-cations) ou non-covalents (interactions par liaisons hydrogène, formation de paires d'ions et utilisation de contre-ions chiraux, ou enfin l'utilisation de cavités chirales comme les calixarènes par exemple). L'un des grands avantages de ces réactions réside dans la possibilité de combiner plusieurs modes d'activation au sein d'un même acte catalytique (organocatalyse bi-fonctionnelle) mais également au sein d'un même processus multiétapes, pour autoriser des réactions de type domino ou multicomposants, avec par exemple des réactions combinant des intermédiaires « iminium » et « énamine ». Des étapes organocatalysées peuvent être associées également, dans un même processus, à des étapes de catalyse organométallique et permettre, par synergie, des réactivités et des sélectivités inédites.

Les avantages intrinsèques des organocatalyseurs résident dans leur insensibilité à l'air et à l'humidité, leur facilité d'utilisation dans des conditions douces, leur coût généralement faible, leur absence de toxicité et leur accès potentiel à partir de matières renouvelables. Les réactions organocatalysées qui miment souvent les modes d'activation des enzymes, autorisent des sélectivités élevées, même si les taux catalytiques et les temps de réaction restent encore perfectibles. Depuis quelques années, ces réactions organocatalysées « classiques » (additions 1,4 ; aldolisations, Diels-Alder, Friedel-Crafts...) font partie de la boîte à outil du chimiste organicien et sont largement utilisées non seulement en synthèse de produits naturels, dans l'industrie pharmaceutique pour la production de molécules actives mais également en chimie des polymères.

Après une première génération d'organocatalyseurs, bases azotées et acides souvent chiraux et mimant des processus biologiques, de nouvelles entités organiques (paires de Lewis frustrées (FLP), carbènes N-hétérocycliques (NHC), amino-alkyl carbènes cycliques (CAAC)) ont montré leur potentiel dans l'activation de molécules organiques (aldéhydes, isonitriles, acrylates), mais également dans l'activation de petites molécules (H2, CO2, CO, NH3...) réputées jusqu'alors inertes ou nécessitant l'utilisation de complexes organométalliques élaborés. Plus récemment les FLP ont connu un nouvel essor notamment en tant que catalyseurs pour des réactions d'hydrogénation asymétrique. Ce champ d'investigation devrait connaître dans un avenir proche des évolutions rapides et spectaculaires.

D'un point de vue plus prospectif, les recherches s'orientent actuellement vers une compréhension plus fine des mécanismes mis en jeu, notamment via des études théoriques (DFT) pour à la fois améliorer les sélectivités, abaisser les taux catalytiques mais également permettre d'économiser des groupes protecteurs et ainsi se rapprocher des systèmes catalytiques utilisés par la nature. Sur un plan fondamental, un objectif majeur sera de mettre en évidence de nouveaux modes d'activation ou d'induction qui pourront être ensuite déclinés dans une variété de réactions.

4. Biocatalyse et valorisation des ressources naturelles

La biocatalyse (incluant enzymes et cellules entières), comme alternative dite « verte », respectueuse de l'environnement par rapport à la synthèse chimique classique, est devenue un outil incontournable dans de nombreux domaines incluant la production industrielle (pharmaceutique, cosmétique, énergie, agrochimie et matériaux organiques). Si l'efficacité des enzymes n'est plus à démontrer en termes de sélectivité, d'autres propriétés méritent d'être améliorées. C'est pourquoi de nombreux travaux visent à faire évoluer les enzymes en leur donnant plus de stabilité, plus d'efficacité en particulier envers les substrats non-naturels et plus de sélectivité en réduisant les réactions compétitives. Dans ce cadre et pour généraliser encore l'emploi des enzymes, l'utilisation de milieux non aqueux qui permettraient une meilleure solubilité des substrats reste un défi important. On sait, par exemple, que les enzymes sont plus actives dans les liquides ioniques et globalement les biocatalyses y sont plus efficaces (vitesse, concentration, stabilité et recyclage de l'enzyme). Cependant, pour des applications industrielles, la production de liquides ioniques à grande échelle reste une limitation. Un autre axe d'investigation est l'extension du champ d'application des enzymes à de nouvelles réactions. Sont considérées en particulier les oxydations, l'halogénation, la formation de liaisons carbone-carbone et la réduction des doubles liaisons carbone-carbone. Pour atteindre ces objectifs, il faudra augmenter le nombre de classes d'enzymes commercialement disponibles, actuellement limité à une quinzaine. De plus, il est souhaitable d'intensifier les travaux sur des enzymes autres que les lipases, les cétoréductases ou les transaminases, qui sont aujourd'hui les plus étudiées et, largement, les mieux « maîtrisées ».

Pour faire évoluer les enzymes, de nouvelles stratégies ont été mises en place. Dans le cadre de l'ingénierie des protéines, à partir d'une enzyme identifiée, on peut séquencer son génome, puis synthétiser son ADN génomique et l'optimiser à l'aide des outils bio-informatiques et de robots de criblage. À partir d'une base de données, il est également possible de sélectionner, pour une famille de gènes, les séquences qui possèdent les activités recherchées. Dans ce cas, le gène souhaité peut être acheté à une société spécialisée (environ 400 euros pour un gène de taille moyenne) puis inséré dans un microorganisme producteur. D'autre part, la connaissance de la structure tridimensionnelle du site actif de l'enzyme et des mécanismes chimiques impliqués, permet d'envisager des modifications rationnelles de celui-ci, et de créer ainsi des outils particulièrement efficaces pour une transformation donnée. Une illustration récente en est la synthèse énantiosélective, via une transaminase modifiée, d'une amine chirale, intermédiaire clé pour la préparation de la Sitagliptine (composé antidiabétique). Enfin, une approche en plein essor consiste à concevoir in silico le site actif idéal capable de réaliser la réaction chimique souhaitée. On utilise ensuite comme châssis moléculaire une enzyme connue dont on modifie la structure primaire pour créer ce site actif de manière optimale. La protéine artificielle conçue in silico pourra être obtenue par l'expression d'un gène synthétique, comme le montre l'exemple récent d'une Diels-Alderase (enzyme n'existant pas dans la nature).

La biologie synthétique combine donc biologie et principes d'ingénierie pour la création de nouveaux systèmes et fonctions biologiques. Son intégration dans les biotechnologies offre des perspectives industrielles importantes pour des procédés durables et performants.

Une application très importante de la biologie synthétique est la réorientation rationnelle, l'optimisation, la construction de voies métaboliques pour la synthèse de composés d'intérêts tels que des intermédiaires de synthèse à haute valeur ajoutée, des médicaments, des biocarburants ou encore des polymères (monomères). L'utilisation des nitrilases dans l'une des étapes de production du polyacrylamide et d'autres polymères illustre bien cette problématique. Un procédé biocatalytique utilisant un nitrile hydratase (cellules entières immobilisées de Rhodococcus rhodochrous), s'est révélé plus écologique que les procédés existant et a conduit à la production de 95 000 tonnes par an d'acrylamide avec un très haut rendement (99,9 %).

Dans cet esprit, il existe aussi des travaux sur l'utilisation de plusieurs enzymes produites par une cellule pour réaliser plusieurs étapes en cascade, à partir d'un substrat donné. Un exemple récent est la production de l'acide artémisinique, un précurseur avancé de l'artémisinine (composé anti-paludique) par la levure S. cerevisiae, obtenue en intégrant à l'enzyme les gènes de la plante qui produit cette substance dans la nature.

Au niveau industriel, l'un des verrous principaux est le choix de l'enzyme appropriée pour un substrat spécifique, même si ce choix est simplifié aujourd'hui par le développement de la modélisation et de la bio-informatique. On peut espérer que le temps de mise au point des enzymes appropriées diminuera avec l'acquisition de nouvelles connaissances, la multiplication des exemples et la généralisation des compétences en biocatalyse.

Dans de nombreux pays, ce domaine de la biocatalyse a conduit à la création de « start-up » issues du monde académique qui sont impliquées dans le développement de procédés industriels en collaboration avec de grands groupes de l'industrie pharmaceutique en particulier. Un signe fort est aussi l'acquisition de sociétés du domaine de la biocatalyse par de grands groupes de l'industrie chimique. Dans ce nouveau contexte, la biocatalyse devrait être enseignée comme une véritable discipline, au même titre que la catalyse organométallique, dans la formation des futures générations de chimistes organiciens. Enfin, dans ce domaine, il existe une réelle interface entre chimistes et biologistes qu'il reste à développer.

Pour le futur, on peut imaginer des micro-organismes « sur mesure » capables de produire de façon efficace et sélective n'importe quels composés organiques, à l'image des procédés « chimiques ».

5. Catalyse multiple (Catalyse duale)

La catalyse a connu des développements particulièrement importants grâce à l'utilisation de catalyseurs bi-fonctionnels ou de catalyseurs chimères permettant la multiple activation de partenaires réactionnels. Ces dernières années, le développement de systèmes multi-catalytiques, combinant plusieurs catalyseurs de manière orthogonale et complémentaire, a ouvert de nouvelles perspectives prometteuses en catalyse.

Ce concept relativement récent de « catalyse multiple », parfois appelé « catalyse duale », comprend aujourd'hui soit l'utilisation d'un seul des types de catalyse précédemment évoqués (catalyse organométallique, organocatalyse ou biocatalyse) ou, de manière plus novatrice ces huit dernières années, l'hétéro-association de ceux-ci. Dans cette seconde catégorie, l'association de modes d'activation profondément différents constitue la clé du développement de transformations chimiques inédites et offre de nouvelles perspectives pour le contrôle des chimio-, régio- et stéréosélectivités.

Trois formes distinctes de catalyse multiple sont identifiées à ce jour : la « catalyse multiple relais », la « catalyse duale séquentielle » et la « catalyse duale synergique ». Dans un processus catalytique de type relais, chacun des catalyseurs réalise sa propre tâche de manière séquentielle. Lorsqu'il y a incompatibilité des catalyseurs entre eux, ceux-ci peuvent être ajoutés successivement dans le milieu réactionnel ; il s'agit alors de « catalyse multiple séquentielle ». Ces deux approches sont particulièrement intéressantes, car elles permettent, de manière monotope, de multiplier le nombre de transformations chimiques, sans avoir à isoler des intermédiaires réactionnels parfois instables.

Différemment, la catalyse multiple synergique repose sur l'activation indépendante et concomitante de réactifs différents par chacun des catalyseurs mis en jeu. Celle-ci présente alors un intérêt particulier puisqu'elle permet de concevoir et de mettre au point des réactivités singulières qui ne pourraient pas avoir lieu sans la complémentarité des catalyseurs utilisés.

Bien qu'étant un domaine de recherche assez récent, la catalyse multiple s'est rapidement illustrée dans des domaines aussi variés que la synthèse organique ou la chimie des polymères. L'association d'un catalyseur métallique à un organocatalyseur ou celle d'un catalyseur métallique à une enzyme ont principalement été étudiées, l'enjeu majeur dans de telles transformations étant de déterminer les compatibilités entre les divers catalyseurs employés. Dans le futur, ce nouveau paradigme, ambitieux et prometteur, va sans nul doute révolutionner notre manière de concevoir des transformations catalytiques originales. Pour l'heure, l'exploration de ce nouveau concept est faiblement développée à l'échelle nationale et mériterait d'être soutenue dans un contexte international très compétitif.

6. Polymérisations

Les polymères et les matériaux moléculaires multifonctionnels jouent et vont continuer à jouer un rôle clé dans de nombreux domaines tels que l'électronique, la conversion et le stockage de l'énergie, le magnétisme, la photonique, la chimie supportée et miniaturisée, l'imagerie biologique, la médecine ou le développement durable. Ces avancées ont été rendues possibles grâce aux travaux de recherche fondamentaux consacrés au développement de méthodes de synthèse de nouveaux polymères nanostructurés ou polyfonctionnels. En effet, il est nécessaire de contrôler la structure chimique, l'architecture et la localisation des groupements réactifs/fonctionnels pour conférer une fonction au polymère/matériau. De nouveaux catalyseurs et amorceurs, de nouvelles méthodes (polymérisation contrôlée, à séquence contrôlée, photopolymérisation) et de nouveaux monomères (valorisation des bioressources) pour les différentes techniques de polymérisation sont régulièrement mis au point. Le développement de méthodes combinant deux types de polymérisation (radicalaire contrôlée et ouverture de cycle ionique ou par métathèse, ionique et radicalaire contrôlée, ionique et ouverture de cycle par exemple) constitue une bonne illustration des progrès récents.

Ces approches ne doivent pas cesser d'être appliquées aux polymères de commodité et aux polymères de spécialité en tenant compte des critères de recyclabilité, de fonctionnalité, de biodégradabilité, de la bio-ressource et d'un coût contrôlé. En effet, la demande en matériaux polymères plus performants ne cessera de croître (matériaux polyfonctionnels, recyclables, auto-réparants, nano-structurés, hybrides).

B. Technologies innovantes

La chimie organique de synthèse actuelle est de plus en plus associée à des technologies innovantes et/ou des milieux réactionnels néotériques. Les méthodes d'activation innovantes ont bénéficié d'avancées technologiques récentes et la mise sur le marché, par les constructeurs, d'appareillages pratiques et sûrs dédiés à la chimie. On peut citer les micro-ondes, les ultrasons, les radiofréquences, la photochimie, la mécanochimie, les hautes pressions. En photochimie les systèmes basés sur des LED (Light Emmiting Diode) atteignent le domaine de l'UV proche et permettent d'avoir des sources intenses, définies en longueur d'onde avec de hauts rendements. Dans le domaine des radiofréquences les sources térahertz se développent et ouvrent un champ d'activation nouveau encore inexploré. Ces méthodes peuvent permettre la promotion de réactions rapides, efficaces, sélectives et reproductibles en économisant de l'énergie, parfois du solvant, et de ce fait contribuent à un développement durable en chimie.

D'autre part, de nouveaux milieux réactionnels aux propriétés particulières ont fait leur apparition contribuant eux aussi au développement d'une chimie éco-compatible, si tant est que leur innocuité ait été évaluée. Font partie de cette famille, les liquides ioniques, le glycérol et ses dérivés, les polyéthylènes glycols, les solvants eutectiques profonds, les fluides supercritiques. Ces milieux peuvent aussi contribuer à une amélioration des techniques de séparation ou de recyclage.

La technique de synthèse en flux continu, de plus en plus adoptée en production (intensification des procédés) fait aussi son entrée dans les laboratoires de recherche. Ces systèmes miniaturisés et sécurisés possèdent de nombreux avantages par rapport à la synthèse « en lots classique », avec notamment des échanges thermiques efficaces et rapides grâce à des rapports volume/surface favorables et une amélioration des transferts de masse, contribuant à différents niveaux à un développement durable de la chimie. On peut distinguer trois niveaux : microfluidique (quelques centaines de microlitres par minute) qui se prête au même jeu de construction que la verrerie classique et qui commence à entrer comme outils dans les laboratoires, millifluidique (quelques centaines de millilitre par minute) qui permet un transfert rapide vers l'industrie et nanofluidique (quelques centaines de nanolitre par minute) qui est au stade exploratoire. Les systèmes en goutte, où chaque goutte peut être vue comme un microréacteur isolé, permettent d'envisager des tests à haut débit.

C. Synthèse multi-étapes : stratégies et méthodes

Source d'innovation dans de nombreux domaines de la recherche et du développement en chimie, la synthèse multi-étapes d'architectures moléculaires constitue le cœur de métier du chimiste organicien. Les remarquables propriétés des matériaux ou des composés biologiquement actifs auxquels elle permet d'accéder relèguent parfois la synthèse multi-étapes au second plan, celle-ci se retrouvant assimilée à un exercice technique dont le caractère fondamental n'est pas toujours reconnu à sa juste valeur. L'élaboration de nouvelles molécules offre de nombreux défis au chimiste de synthèse, car les outils dont il dispose, aussi variés et performants qu'ils puissent paraître, ne se révèlent pas toujours adaptés à la complexité structurale des cibles sélectionnées. Dès l'analyse rétrosynthétique et l'élaboration du plan de synthèse, des problèmes sont généralement mis en évidence pour réaliser certaines des transformations désirées de manière régio-, stéréo- et chimiosélective.

Dans le contexte du développement durable et d'une chimie plus respectueuse de l'environnement, établir des stratégies de synthèse efficaces et innovantes constitue un enjeu majeur. Un effort important est dévolu à la mise au point de réactions multi-composants et de réactions en cascade qui permettent d'accéder rapidement à un haut degré de complexité structurale et contribuent ainsi à une augmentation significative de l'efficacité des synthèses par la réduction du nombre d'étapes. Une autre approche repose sur le développement de réactions séquentielles monotopes évitant l'isolement et la purification de composés intermédiaires. Les stratégies visant à limiter la manipulation de groupes fonctionnels (notamment via des réactions d'oxydation et de réduction) et l'emploi de groupes protecteurs sont aussi considérées pour améliorer l'efficacité d'une synthèse.

Les voies de synthèse innovantes s'appuient généralement sur des réactions catalytiques et respectant le principe d'économie d'atomes. La chimie organométallique et la catalyse organo-métallique, notamment en synthèse asymétrique, continuent d'occuper une position de tout premier plan. L'utilisation de la catalyse organique, voire de multi-catalyses, dans les étapes clés de synthèses multi-étapes devrait connaître de nombreuses applications dans les années à venir. De même, le regain d'activité observé en chimie radicalaire (développement de nouveaux précurseurs, nouvelles transformations et réactions en cascade, catalyse photorédox...) apporte des outils supplémentaires chimiosélectifs au chimiste de synthèse.

À l'image de l'impact qu'ont eu les couplages-croisés catalysés par le palladium et les réactions de métathèse sur la synthèse organique, les développements récents relatifs à la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène devraient contribuer à l'élaboration de nouvelles stratégies performantes. L'apport de ces différentes approches est particulièrement bien illustré en chimie des matériaux fonctionnels et en synthèse totale de produits naturels.

De par leurs architectures moléculaires complexes et originales, les produits naturels bioactifs constituent une excellente source d'inspiration pour le développement de méthodes et de stratégies de synthèse innovantes. Inversement, l'application d'une méthode développée à la synthèse totale d'un produit naturel complexe constitue une excellente démonstration de son intérêt en chimie organique. La synthèse totale permet d'accéder à des quantités plus importantes de produits naturels bioactifs, parfois indispensables pour poursuivre l'évaluation des propriétés biologiques, palliant ainsi le problème de ressources insuffisantes par extraction de la biomasse. La structure initialement proposée pour un produit naturel peut être confirmée ou infirmée grâce à la synthèse totale. En outre, la synthèse offre un accès à des analogues qui ne sont pas disponibles dans l'écosystème. Un des aspects principaux est d'aboutir à des analogues structuraux simplifiés qui conserveraient (voire amélioreraient) leurs activités et pouvoir établir des relations de type structure/activité. Les enjeux sociétaux de la synthèse totale de produits naturels sont donc importants, car ils engendrent non seulement des retombées en matière de santé (bioactivités prometteuses) mais également dans des domaines connexes à la chimie.

La pratique de la synthèse totale est un exercice difficile qui amène régulièrement à revoir les stratégies de synthèse envisagées au gré des déconvenues rencontrées. Elle requiert une excellente et vaste connaissance des différentes méthodes et outils synthétiques. En se basant, par exemple, sur des considérations biogénétiques, le chimiste peut aussi chercher à imiter la nature et développer une approche biomimétique concise et élégante induisant en peu d'étapes une remarquable complexité moléculaire. La synthèse totale de produits naturels doit également prendre en compte les préoccupations environnementales et composer avec une stratégie plus « verte ». En effet, l'épuisement des matières premières fossiles organiques fait l'objet d'une grande attention dans la société et la science d'aujourd'hui. L'utilisation d'autres ressources renouvelables comme produits de départ devrait être davantage prise en compte lors de l'élaboration de stratégies de synthèse.

Pour terminer, il faut souligner le rôle particulièrement formateur de la synthèse totale et la reconnaissance que suscite cet apprentissage tant par le monde industriel que le milieu académique. Cependant, les moyens humains importants requis pour être compétitifs au niveau international constituent un frein à son développement, notamment dans le système académique français. En outre, le taux de publication des chercheurs impliqués dans cette discipline est souvent plus faible, ce qui contribue à en réduire l'attractivité. Afin de contrer cette situation dégradée, le premier Symposium Francophone de Synthèse Totale a été créé et organisé en 2011. Cette manifestation, devenue pérenne, vise à faire émerger un pôle français de synthèse totale en fédérant les différents acteurs.