Section 28 Pharmacologie, bioingéniérie, imagerie, biotechnologie

I. Identification des cibles. Pharmacologie cellulaire, moléculaire, intégrative, et comportementale. Évaluation des risques

A. La recherche aux interfaces

La recherche fondamentale en pharmacologie fait l'objet d'efforts continus. Il faut souligner ici la nécessaire promotion des interfaces :

– entre la biologie et la chimie, pour la découverte de nouvelles molécules, pour la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans les processus biologiques, pour le développement de méthodes de criblage basées sur la modélisation (criblage virtuel), pour la constitution de chimiothèques plus raffinées, et pour le développement d'une chimie thérapeutique qui puisse s'appuyer sur une palette de données biologiques de qualité ;

– entre la biologie et la physique : i) pour le développement de nouvelles méthodes d'études des interactions protéine-protéine, protéine-molécule, et protéine-acide nucléique ; ii) pour comprendre ces interactions et les exploiter dans le développement de nouvelles méthodes de formulation de molécules thérapeutiques (protéines thérapeutiques, acide nucléique, petites molécules...) ; iii) et aussi pour l'analyse et le traitement du signal, grâce au développement d'outils de bioinformatique et de déconvolution des systèmes complexes comme le fait la biologie des systèmes, ce qui peut s'appliquer à l'identification des cibles dans les criblages basés sur le phénotype ;

– entre la biologie, les mathématiques et l'informatique pour le développement de modèles descriptifs et prédictifs de systèmes de plus en plus complexes ; cette interaction permet d'aborder les relations entre effecteurs, les réponses physiologiques et physiopathologiques, et la prise en compte des masses importantes de données expérimentales via l'interrogation des bases de données « omiques » (génomiques, épigénétiques, protéomiques, kinomiques, etc.), qui doit être effectuée de manière toujours plus rapide et pertinente ;

– entre la biologie et l'hôpital, pour le développement d'approches translationnelles permettant d'aller du patient au laboratoire dans une démarche de déchiffrement des voies de signalisations engagées dans les pathologies et d'identification de biomarqueurs, pour ensuite permettre d'aller du laboratoire vers le patient avec des solutions adaptées qui prennent en considération les variations interindividuelles pour une meilleure prise en charge de la maladie (avec un développement prometteur de la « médecine personnalisée).

Les efforts pour faire vivre ces différentes interfaces existent et doivent être soutenus de manière active en provoquant des rencontres entre chercheurs des différentes disciplines, et en soutenant les actions de ces chercheurs.

B. Le « cœur de métier »

Le CNRS se doit aussi d'apporter son soutien aux concepts et technologies permettant le développement de la pharmacologie dans son ensemble, tel que décrits ci-dessous :

– le développement des technologies de transfert de cellules, de gène ou de protéines dans des organismes, afin d'apporter, de manière contrôlée dans le temps et spécifique du tissu, des éléments thérapeutiques portés par des vecteurs d'administration viraux ou synthétiques innovants et répondant aux critères d'utilisation chez l'animal entier ou l'homme ;

– le développement des disciplines émergentes telles que la biologie synthétique, qui peuvent être à l'origine d'innovations de rupture dans les domaines du diagnostic et des thérapies, avec de nouveaux concepts pour des biocapteurs ou des approches de thérapie cellulaire qui répondent à la fois aux besoins de la médecine et à ceux du monde social et économique. Les objets créés par la biologie de synthèse nécessitent d'intégrer les concepts et outils de la pharmacologie pour parvenir à contrôler leur comportement dans les milieux complexes ;

– la recherche de solutions pharmacologiques pour les grandes pathologies que sont les cancers, les pathologies cardiovasculaires, les neuro-dégénerescences, et les maladies génétiques, infectieuses et inflammatoires, en soutenant des programmes de criblage de collections de molécules, de développement préclinique de composés à fort pouvoir thérapeutique ou d'outils d'investigation physiologique et physiopathologique ;

– la chimie des traceurs pour l'imagerie en général, ainsi que la chimie médicinale ;

– la recherche dans les domaines de la toxicologie et de l'ADME (absorption – distribution – métabolisme – excrétion, en particulier via la modélisation), l'étude des mécanismes d'action de molécules toxiques, ainsi que des mécanismes de transport et de métabolisme à l'origine de processus de résistances au traitement doivent être compris, afin d'élaborer des stratégies innovantes et efficaces de lutte contre les infections ;

– le développement de modèles cellulaires et de modèles animaux (nématode par exemple) de pathologies présentant un caractère prédictif accru, en particulier pour le vieillissement ;

– l'utilisation de la microfluidique pour l'étude du mode d'action des médicaments ;

– les recherches en pharmacogénétique et pharmacogénomique visant à mieux cerner les réponses d'un organisme à un médicament, développées en lien étroit avec les recherches sur les marqueurs diagnostiques pour l'accès raisonné aux médicaments concernés et à la médecine personnalisée.

C. Modèles et microscopies d'imagerie cellulaire et structurale

Dans le domaine de la biologie cellulaire liée au cancer, la recherche s'attache, entre autre, à comprendre les mécanismes mis en jeu lors de l'apparition et du développement d'une tumeur. Ainsi, les chercheurs ont développé un modèle 3D de prolifération cellulaire plus proche de la tumeur que les cultures en monocouche, mimant in vitro l'organisation tumorale et l'hétérogénéité du micro-environnement, qui peut être reconstituée par la présence d'autres types cellulaires. Ces modèles de sphéroïdes sont utilisés pour mieux comprendre les modalités de réponse aux traitements et ouvrent des perspectives pour la conception de tests de criblage pharmacologique en vue de l'identification de nouvelles molécules.

L'imagerie en profondeur des aspects spatio-temporels de la dynamique de prolifération cellulaire en 3D au sein des sphéroïdes est une nécessité. Dans ce but, le microscope à feuille de lumière (Single Plane Illumination Microscope ou SPIM) est un nouvel instrument original dédié à l'observation en microscopie de fluorescence d'une grande variété de spécimens biologiques vivants.

Le SPIM est l'une des nombreuses nouvelles techniques de microscopie optique qui sont activement poursuivies par plusieurs laboratoires nationaux. Parmi ces techniques, un effort tout particulier porte sur le développement d'imageries super-résolutives permettant d'imager des détails de l'ordre de la dizaine de nanomètres, ouvrant ainsi la porte à la résolution d'un très grand nombre de nouvelles questions biologiques.

Les spectroscopies vibrationnelles, parmi lesquelles la spectroscopie Raman in situ, représentent une autre modalité d'imagerie dotée de nombreux avantages, où l'on excite uniquement les niveaux vibrationnels, ce qui limite le photoblanchiment des sondes et améliore la profondeur des images dans les tissus. De nombreux systèmes ont été développés pour l'analyse diagnostique. Le développement récent de l'imagerie infrarouge, avec aujourd'hui des résolutions sub-cellulaires, ouvre de nouvelles perspectives, que ce soit dans l'analyse médicale (biopsie) ou la recherche fondamentale (biologie cellulaire).

En biologie structurale, la cryomicroscopie électronique à transmission permet l'observation d'échantillons fixés dans leur état hydraté natif. En solution vitreuse, les échantillons peuvent être examinés non contrastés, à une résolution proche de la résolution atomique. Combinée avec des méthodes de reconstruction 3D, la résolution de structure de protéine et de macro-complexe est devenue un classique de la biologie structurale. Des progrès importants ont été réalisés, par exemple concernant la structure des microtubules. Il est devenu possible sans marquage d'examiner dans leur état natif des assemblages macromoléculaires au sein de leur environnement cellulaire.

En conclusion, étant donné le potentiel des méthodes d'imagerie moléculaire et cellulaire, un développement plus rapide de ces outils avec une participation au meilleur niveau de la France est plus que souhaitable.