Section 24 Physiologie, vieillissement, tumorigenèse

I. Dialogue intra- et inter-organes

Les régulations endocrines et nerveuses sont des éléments clés du contrôle de l'homéostasie des êtres vivants. Elles exercent leurs actions sur toutes les fonctions physiologiques. On comprend alors aisément que le vieillissement naturel comme des dysfonctionnements de ces systèmes soient à l'origine de nombreuses pathologies. Ces régulations ont lieu à la fois dans le temps et l'espace. Elles se déclinent ainsi de la communication intra-organe à l'échelle cellulaire et tissulaire à la communication inter-organes, tout en intégrant la dynamique des processus biologiques. Les supports moléculaires de ces différents modes de communication sont multiples, des communications directes entre cellules via des jonctions gap, des molécules d'adhérence telles que les cadhérines ou des neuropeptides et neurotransmetteurs, aux communications indirectes faisant appel aux hormones et facteurs solubles, aux vésicules extracellulaires (exosomes, microparticules). Un point commun à l'ensemble de ces modes de communication est leur plasticité, observée aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques.

A. Le dialogue intra-organe : vers l'importance du micro-environnement

Les données récentes mettent en avant l'importance des interactions cellulaires dans l'homéostasie des tissus sains et dans le développement de tumeurs, notamment au travers du micro-environnement. Ces interactions homo- ou hétéro-typiques concernent les cellules souches, les cellules différenciées et les cellules environnantes. Les cellules communiquent entre elles et avec le stroma environnant de manière dynamique et plastique. C'est cet échange permanent et réciproque entre les cellules et leur environnement direct, incluant la matrice extra-cellulaire, qui permet le maintien de l'architecture et l'organisation fonctionnelle des tissus et des organes. De fait, des altérations de l'équilibre de ces échanges sont des facteurs de dysfonctionnement tissulaire. Dans le tissu tumoral, le micro-environnement rassemble cellules tumorales différenciées, cellules tumorales « souches », fibroblastes, cellules de l'immunité et endothéliales. Le dialogue entre les cellules de la tumeur ainsi qu'avec leur environnement modifie ses capacités de chimiorésistance, d'adaptation métabolique, d'évasion à la réponse immune ou de transition épithélio-mésenchymateuse.

Cibler les cellules souches tumorales dans leur niche, fait partie des enjeux de la recherche en cancérologie. Au cours de la progression tumorale, différents aspects peuvent être abordés : prolifération et mort cellulaire, échappement à la sénescence, hypoxie et angiogenèse, inflammation, métabolisme et stress. L'étude des processus de dissémination métastasique est, quant à elle, préférentiellement centrée sur le décryptage des mécanismes de migration et d'invasion cellulaires, la migration collective, le tropisme opéré à distance, ainsi que les interactions cellulaires au sein des niches métastatiques et dans les systèmes de circulation vasculaire et lymphatique. Ainsi, prendre en compte non seulement la tumeur mais aussi son environnement est nécessaire au développement des thérapies de demain.

Questions prioritaires :

– Identifier les mécanismes par lesquels l'environnement matriciel influe sur l'assemblage et la fonction des tissus et organes. Caractérisation et rôle des « niches ».

– Améliorer les connaissances des mécanismes de migration et invasion cellulaire au sein d'un tissu.

– Identifier les altérations du micro-environnement contribuant aux processus physiopathologiques et en particulier à ceux sous-tendant la tumorigenèse.

B. Le dialogue intra-organe : des événements doués de plasticité... voire de mémorisation

Pour assurer son rôle régulateur majeur des fonctions biologiques, le dialogue intra-organe s'adapte de manière continue aux conditions physiopathologiques dans lesquelles se trouve l'individu. Le remodelage à la fois anatomique et fonctionnel des échanges entre les types cellulaires est la signature de ces mécanismes d'adaptation. Il peut s'opérer sur tous les modes de communication intercellulaire : i) le couplage au travers des changements d'expression et de fonctionnalité des molécules d'adhérence ou jonctionnelle, ii) l'expression des protéines de la matrice extra-cellulaire, iii) la composition des vésicules extracellulaires libérées. De manière encore plus remarquable, le réseau cellulaire serait doué de « mémoire », capable de se remodeler plus rapidement et efficacement en réponse à une seconde sollicitation, et ainsi de permettre une réponse physiologique encore plus adaptée aux besoins de l'organisme.

Question prioritaire :

– Caractériser les déterminants moléculaires et cellulaires impliqués dans les processus de plasticité et mémorisation et de leur influence sur la fonction du tissu ou organe.

C. Le dialogue inter-organe : pour une physiopathologie intégrée

De nombreuses données épidémiologiques, cliniques et expérimentales mettent en avant le rôle des interactions entre les grandes fonctions biologiques multisites (métabolisme, inflammation, système nerveux, système cardiovasculaire, hormones, stress, etc.) et leur rôle dans le développement normal, le vieillissement et la progression tumorale.

À titre d'exemple de l'importance des signaux périphériques dans le dialogue inter-organe, citons les communications entre système digestif et cerveau. La prise alimentaire est un véritable défi physiologique qui nécessite une coordination inter-organes parfaitement contrôlée. Par exemple, la découverte d'un dialogue entre intestin et cerveau lors de la prise alimentaire renouvelle les hypothèses concernant les causes des pathologies dites métaboliques. Le cerveau intègre de très nombreuses informations provenant des tissus périphériques. Un dialogue permanent et réciproque entre les tissus périphériques et le cerveau s'établit ce qui permet de conserver l'ensemble des variables quantitatives (glycémie, poids, dépense énergétique...) dans une fourchette de valeurs appropriées à chaque individu. Dans cette communication, la mise en évidence du rôle joué par le microbiote intestinal est une avancée d'importance. De même, la physiologie de la reproduction (de l'hypothalamus aux gonades en passant par l'hypophyse) est un autre exemple remarquable de communication à distance. Ces activités intégratives sont assurées par différentes populations neuronales hautement spécialisées, interconnectées au sein d'un réseau intra-hypothalamique complexe.

Que la communication intercellulaire s'opère à courte ou longue distance, un point commun reste : sa plasticité. Outre via le micro-environnement, l'activité et le destin des cellules souches sont modulés par des influences distantes, permettant une adaptation de la production de nouvelles cellules à la physiologie générale de l'organisme. Ainsi les hormones et le système nerveux, qui modulent de manière coordonnée la fonction de différents organes, régulent l'activité des cellules souches, notamment au cours des processus liés au vieillissement et aux dysfonctionnements de certains organes (muscles, vaisseaux, cœur, rein, poumons, etc.). En particulier, la mise en évidence d'une activation des cellules souches d'un individu âgé lors d'une parabiose avec un individu jeune a ouvert des perspectives intéressantes sur les mécanismes de régénération impliquant les cellules souches.

Questions prioritaires :

– Rôle de la plasticité des réseaux cellulaires sur les grandes fonctions et leurs altérations.

– Rôle des systèmes endocriniens et nerveux sur les cellules souches et leur devenir.

– Caractérisation et influence du microbiote sur le développement normal et pathologique des grandes fonctions.